推開(kāi)中藥現(xiàn)代化的另一扇窗——中藥生物轉(zhuǎn)化研究嶄露頭角

以微生物將喜樹(shù)堿轉(zhuǎn)化成抗癌效果好、毒性低的10-羥基喜樹(shù)堿；利用糖苷水解酶，將人參皂苷Rb1等轉(zhuǎn)化成在人參中含量極低的人參皂苷Rh2和Rg3……

近年來(lái)，部分中藥科研人員進(jìn)行的一些探索性工作使得一個(gè)新概念嶄露頭角——中藥生物轉(zhuǎn)化研究。在中藥開(kāi)發(fā)局限于從現(xiàn)有中藥中尋找有效成分的情況下，將被廣泛應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)引入到中藥的研究中，無(wú)疑具有一定的開(kāi)創(chuàng)性意義。

現(xiàn)狀：在探索中前進(jìn)

所謂生物轉(zhuǎn)化是指利用酶或有機(jī)體(細(xì)胞、細(xì)胞器)作為催化劑實(shí)現(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過(guò)程，又稱生物催化，是生物體系(包括細(xì)菌、真菌、植物組織、動(dòng)物組織培養(yǎng)系或生物體系的酶制劑)對(duì)外源性底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)性修飾所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)。

事實(shí)上，中藥的生物轉(zhuǎn)化古已有之，發(fā)酵即是中藥的炮制手段之一。如神曲是由辣蓼、青蒿、杏仁等多種藥物加入麥粉或麩皮經(jīng)發(fā)酵制成的曲劑，能促進(jìn)消化液分泌而助消化。但傳統(tǒng)的發(fā)酵中藥利用的是自然的微生物菌群，并未對(duì)微生物進(jìn)行廣泛的藥理篩選，也不能抑制有害雜菌的生長(zhǎng)，影響了這一技術(shù)在中藥炮制中的廣泛應(yīng)用。

由于中藥的生物轉(zhuǎn)化研究引起人們重視的時(shí)間不長(zhǎng)，不同的學(xué)者提出了不同的觀點(diǎn)，但實(shí)質(zhì)上都是以中藥中的原有成分為基礎(chǔ)，以微生物或其他生物體系或者生物體系中的酶為工具，形成新的活性成分。例如，中國(guó)藥科大學(xué)教授余伯陽(yáng)將天然藥物的生物轉(zhuǎn)化研究與組合化學(xué)理論相結(jié)合，提出“中藥生物組合化學(xué)”的概念，并將其用于復(fù)雜天然藥物的篩選和研制，提出具有中國(guó)特色的新的高活性先導(dǎo)化合物合成的想法。他利用微生物對(duì)延胡索中的鎮(zhèn)痛成分延胡索乙素進(jìn)行了轉(zhuǎn)化，經(jīng)進(jìn)一步分離，最終得到了兩個(gè)活性明顯高于延胡索乙素的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。云南大學(xué)的王興紅等也認(rèn)為可以借助不同真菌產(chǎn)生的豐富酶系來(lái)炮制中藥，并通過(guò)對(duì)薏苡仁的轉(zhuǎn)化，使薏苡仁的抗癌成分——薏苡仁油得率提高到50％，還得到了一個(gè)水溶性抗癌成分。

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)中藥中某種單一有效成分的轉(zhuǎn)化研究較為深入，得到了一些新化合物，部分化合物的活性甚至超過(guò)了母體。雷公藤在傳統(tǒng)中藥中用于治療多種疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮膚病，也應(yīng)用于男性節(jié)育。從其中分離到的雷公藤內(nèi)酯是雷公藤的主要活性成分，但由于其劇烈的毒性而使其應(yīng)用受到限制。有學(xué)者用小克銀漢霉AS3.970轉(zhuǎn)化雷公藤內(nèi)酯，轉(zhuǎn)化5天后，用色譜法獲得了4個(gè)對(duì)人腫瘤細(xì)胞株具有細(xì)胞毒效應(yīng)的新化合物。

中藥的生物轉(zhuǎn)化研究也為認(rèn)識(shí)中藥的形成機(jī)制提供了有力手段。Kikuchi從僵蠶中分離到4個(gè)具有4-O-甲基葡萄糖結(jié)構(gòu)單元的芳香化合物。據(jù)推測(cè)，它們是植物、昆蟲(chóng)、微生物相互作用的產(chǎn)物。研究表明這4個(gè)芳香化合物都由白僵菌轉(zhuǎn)化桑葉的前體化合物而形成。白僵菌能轉(zhuǎn)化不同的有機(jī)化合物，將羥基引入底物而生成相應(yīng)的醇衍生物，氧化雙鍵產(chǎn)生一個(gè)環(huán)氧化物或二醇。用白僵菌來(lái)進(jìn)行β-4-O-甲基糖基化已被廣泛用于含酚羥基的底物的生物轉(zhuǎn)化。

前景：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

將生物轉(zhuǎn)化應(yīng)用于中藥的研究開(kāi)發(fā)所具有的重要的現(xiàn)實(shí)意義，使得這一研究在未來(lái)可能會(huì)獲得前所未有的發(fā)展機(jī)遇。一方面，中藥中一部分有效成分水溶性不好或穩(wěn)定性差，或毒副作用太強(qiáng)，影響了它們的應(yīng)用，對(duì)這些化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是非常必要的，而且對(duì)中藥的有效成分進(jìn)行修飾，可以獲得更為有效的成分

以提高治療效果。

另一方面，雖然現(xiàn)有中藥上萬(wàn)種，但隨著藥物篩選技術(shù)的發(fā)展，特別是高通量篩選技術(shù)的出現(xiàn)，從現(xiàn)有資源中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎并有藥用價(jià)值的先導(dǎo)化合物已越來(lái)越難。如何充分利用現(xiàn)有資源，盡可能地?cái)U(kuò)展其資源價(jià)值已成為當(dāng)務(wù)之急。用生物轉(zhuǎn)化的方法處理中藥，將其用于復(fù)雜天然藥物的篩選和研制，并與高效快速的藥物篩選手段結(jié)合，是發(fā)掘具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、具有中國(guó)特色的新的天然高效活性先導(dǎo)化合物的重要途徑。

而且，開(kāi)展中藥生物轉(zhuǎn)化研究，也有利于加深對(duì)中藥作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。中藥以口服為主，必然在消化道中與腸道菌接觸，腸道菌的代謝對(duì)中藥的作用不容忽視，有些中藥必須經(jīng)人體的消化酶或腸道菌的代謝后才起作用。例如，柴胡皂苷在大鼠體內(nèi)必須經(jīng)腸道菌轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物后才能被吸收并發(fā)揮其藥理作用；淫羊

藿苷的腸道菌代謝產(chǎn)物對(duì)白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生的促進(jìn)作用比原藥更強(qiáng)。

此外，學(xué)者們還研究了腸道菌對(duì)苦杏仁苷類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類以及萜類化合物的代謝作用，并鑒定了其代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)通過(guò)研究腸道菌對(duì)中藥的轉(zhuǎn)化作用，可以開(kāi)發(fā)出可被人體直接利用的中藥制劑，滿足一些特殊的用藥需求，提高中藥的使用價(jià)值。

然而，由于中藥的復(fù)雜性等多種原因，也必然導(dǎo)致中藥生物轉(zhuǎn)化研究難以在短期內(nèi)取得重大突破。一方面，由于一些中藥具體的活性成分和其作用機(jī)制還不是很清楚，有些成分是口服后經(jīng)過(guò)人體內(nèi)消化酶的作用、體內(nèi)微生物的代謝后發(fā)揮治療功用，有些中藥是多個(gè)成分協(xié)同起作用，因此機(jī)械地對(duì)中草藥的單一有效

成分進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化并不可行。

另一方面，若不以特定成分為轉(zhuǎn)化目標(biāo)，而是對(duì)中草藥的全成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化，然后通過(guò)藥理篩選模型來(lái)確定轉(zhuǎn)化前后藥效的變化是否有益，進(jìn)而研究轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，雖然較為適合中草藥的實(shí)際情況，但又需要中藥學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)多學(xué)科參與。

能否建立快速、高效、廉價(jià)的藥物篩選模型是中藥全成分轉(zhuǎn)化能否成功的重要因素；如何簡(jiǎn)便、快速地從轉(zhuǎn)化基質(zhì)中分離通過(guò)轉(zhuǎn)化形成的新化合物是開(kāi)展中藥全成分轉(zhuǎn)化的難點(diǎn)之一，特別是活性變化不明顯的化合物將不容易被發(fā)現(xiàn)；如何根據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)藥理論來(lái)開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)化后的中藥，即如何確定不同的微生物轉(zhuǎn)化后對(duì)中藥藥性的影響，避免完全西藥式的開(kāi)發(fā)，以及如何在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行發(fā)酵組合設(shè)計(jì)都是急需解決的問(wèn)題。