規(guī)范針對房顫的華法林抗凝治療

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常現(xiàn)象之一，成人房顫發(fā)病率為0.3%～0.4%，60歲以上者發(fā)病率為2.0%～4.0%，75歲以上者發(fā)病率高達8.0%～11.0%，男性為女性的兩倍。房顫最危險的并發(fā)癥是腦栓塞，患者的腦栓塞發(fā)生率較正常人高出5倍。多年來，臨床對房顫的治療主要包括3個方面，即轉(zhuǎn)復房顫、維持竇性心律，控制房顫時心室率；抗凝治療；預防栓塞并發(fā)癥。雖然大多數(shù)房顫患者經(jīng)治療后可以得到控制，但目前在藥物治療上，我國存在華法林應用率低、抗凝治療不規(guī)范等問題。如何改變抗凝治療監(jiān)測不方便、藥物劑量調(diào)節(jié)缺乏經(jīng)驗、醫(yī)患之間缺乏有效溝通等問題，提高華法林的應用率和抗凝治療的控制率，降低血栓栓塞性疾病的發(fā)生率，成為臨床面臨的一大課題。

選擇華法林起始劑量

對于從來沒有用過華法林的患者，達到穩(wěn)定監(jiān)測國際標準強度(INR)的用藥劑量會相差很大。美國心臟病學會/美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）有關的華法林應用指南中指出，華法林的起始劑量應以人群的平均維持劑量開始。在美國，華法林平均劑量為5毫克/日，因此指南中推薦以5毫克/日起始。由于我國抗凝治療經(jīng)驗性地將INR的目標值維持在2.0左右，低于歐美國家的抗凝治療目標；此外，我國患者對華法林代謝可能不同于西方人，所以我國患者比國外人群的平均維持劑量低。臨床觀察應用華法林抗凝治療的患者中，平均維持劑量為3毫克/日。年齡>75歲的老年人以及女性患者的平均劑量為2.2毫克/日。但是，初步臨床觀察結(jié)果表明，應用5毫克/日的患者，INR能較快達到治療目標。在治療1周后，以5毫克/天起始的患者，70%能達到治療目標。這一比例在以3毫克/日起始的患者中只有40%；而輕微出血（牙齦出血、皮膚淤斑）的發(fā)生率并不高于以3毫克/日作起始劑量的患者。所以，對于需要快速達到抗凝治療目標的患者，以華法林5毫克/日起始是安全的，適用于住院的高危患者。但是，老年人即使抗凝強度低也容易發(fā)生出血，因此應從小劑量開始。

ACC/AHA的華法林應用指南中推薦，華法林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR達到目標范圍，但每天抽血監(jiān)測給患者帶來許多不便，很多患者甚至因此拒絕抗凝治療。我國的一些臨床觀察研究表明，在治療的前4天，無一例患者INR超過目標范圍。因此，除非有出血的高危因素，在這段時間內(nèi)每天抽血監(jiān)測INR對絕大多數(shù)患者可能是沒有必要的。

注意INR變化趨勢

在用藥初期，華法林的劑量調(diào)整不但要根據(jù)INR的測定值，還要注意INR的變化趨勢。臨床觀察到，在應用華法林后第5天，如INR已有上升趨勢，但還未達到治療目標的下限，就應該注意，在必要時需要減量了。以5毫克/日起始舉例，如服藥后第5天INR<1.4，則繼續(xù)維持原劑量；如1.4≤INR<1.8，則減量至4毫克/日；如1.8≤INR≤2.4，則減量至3毫克/日。應該指出，華法林劑量調(diào)整后數(shù)天INR才會變化，故劑量調(diào)整不要太頻繁。

如果長期服用華法林的患者INR多次測得結(jié)果穩(wěn)定地位于目標范圍之外，以靶目標為2.0～3.0為例，連續(xù)3次INR測定結(jié)果為2.0、1.8、1.8時，可以考慮適當加大華法林劑量；而當連續(xù)測定結(jié)果間差異很大時，如2.0、3.0、1.8，最好還是維持原劑量。INR波動大的患者最容易發(fā)生血栓栓塞或出血并發(fā)癥，應提醒這些患者注意使飲食中維生素K的攝入量保持穩(wěn)定，按醫(yī)囑服藥，并規(guī)律地監(jiān)測INR。

如果服用華法林的患者近來INR有波動，低于目標范圍0.2或高于目標范圍0.4，這時應尋找INR波動的原因，包括：實驗室誤差，沒按醫(yī)囑服藥，臨時應用與華法林有相互作用的藥物，飲食中維生素K的攝入量有很大波動，或健康狀況改變等。如果沒有找到造成INR波動的原因，應改變?nèi)A法林的劑量，并重新調(diào)整INR，兩周內(nèi)需重復測定。

華法林劑量的調(diào)整要根據(jù)INR偏離目標范圍的大小和患者以前對華法林劑量調(diào)整的反應。大多數(shù)情況下，華法林增減的劑量在5%～20%。變化過大，如超過原劑量的1/3，對INR可能會矯枉過正。

處理抗凝治療過度

INR升高的常見原因有服藥劑量錯誤、華法林-藥物間相互作用、患急性病以及維生素K1攝入減少。INR升高時，出血的危險呈指數(shù)倍上升。降低INR的方法通常是停服華法林，口服或注射維生素K1，輸入有功能的凝血因子（如新鮮的冷凍血漿）。

ACC/AHA華法林應用指南中建議：當INR<5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應用，直至INR達到目標范圍；INR在5～9之間，患者無出血及高危出血傾向，可停用l～2次，待INR降到目標范圍后從開始小量使用；如果患者出血危險性高，可停用華法林一次，同時口服維生素K1（1～2.5毫克）；急診手術(shù)和拔牙時需要快速降低INR，可口服維生素K12～5毫克，INR將在24小時內(nèi)降低；INR>9，但臨床上無明顯出血，可口服維生素K13～5毫克，INR將在24～48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用；嚴重出血或華法林過量（INR>20）時，可根據(jù)情況應用維生素K110毫克，新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注，每12小時可重復給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K110毫克，必要時重復使用。

需要注意的是，上述指南中的建議并不一定適用于我國患者。由于INR過量后回落的速度與華法林維持劑量的大小有關，維持劑量越小，下降速度越慢。國外有人觀察了562例INR在6.0~10.0的患者，在停藥兩次后測定的INR，67％降至4.0以下，12％降至2.0以下。而我國臨床觀察顯示，多數(shù)INR超過3.0的患者需要停藥兩天以上，其INR才能降至3.0以下，INR4.0~5.0者，一般需要停藥4~5天。我國患者對治療的反應，以及維生素K過敏的發(fā)生率等資料，尚需在臨床實踐中積累。

預防出血并發(fā)癥

華法林治療期間嚴重出血的危險因素有抗凝治療強度、患者的特點、同時合用其他藥物和接受抗凝治療的時間?？鼓委煹膹姸冗^高是顱內(nèi)出血最重要的危險因素。一項病例對照研究的結(jié)果認為，INR每增加1，顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加1倍。國外研究人員Beyth等觀察到，年齡≥65歲、消化道出血病史、腦卒中史、抗凝治療強度高是華法林治療時發(fā)生嚴重出血的獨立危險因素。在隨訪的48個月中，高?；颊撸?～4個危險因素）累積嚴重出血的發(fā)生率為53％，中危（1～2個為12％，低?；颊撸o危險因素）為3％。這些出血的危險因素并不是決定是否應用華法林的絕對指標，而應該結(jié)合患者的認知功能、依從性、血栓栓塞的危險等綜合考慮，需要根據(jù)出血的危險調(diào)整抗凝治療強度、抗凝治療時間及監(jiān)測頻度。

提高療效及安全性

盡管應用華法林預防房顫患者腦卒中的證據(jù)很充分，但目前仍有很多醫(yī)生不愿意開具華法林的處方。將科學的證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐的困難不僅存在于房顫抗凝治療領域，這一現(xiàn)象也普遍存在于臨床實踐中，華法林的應用率低不過是最有代表性的現(xiàn)象之一。改變醫(yī)生的態(tài)度對最大限度地提高華法林的應用率、降低用藥風險至關重要。

另外，華法林的有效性和安全性取決于抗凝強度的穩(wěn)定性和合理性，但華法林的劑量效應關系復雜，而且華法林幾乎和所有的藥物都有相互作用，醫(yī)生往往擔心抗凝治療過程中發(fā)生出血并發(fā)癥，因此在應用華法林時偏于保守。調(diào)查顯示，我國普通門診抗凝治療的患者一半以上時間INR都在治療范圍以下。SPORTIFII是一項小型試驗，僅觀察了50～100例應用華法林的患者，華法林劑量的調(diào)整都是由有經(jīng)驗的護士完成，抗凝治療的控制率應高于其他臨床研究。盡管如此，SPORTIFII研究中抗凝治療的患者只有44％的時間INR處于治療范圍。

通過患者自我監(jiān)測或通過建立抗凝門診，可以提高抗凝治療的控制率，提高對指南的遵從性。自我管理的患者，平均每4天監(jiān)測一次INR，92%的患者可獲得滿意的抗凝療效，年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%；而醫(yī)生管理的患者每19天監(jiān)測一次，只有59%的INR在治療范圍內(nèi)，年出血率為10.9%，血栓栓塞年發(fā)生率為3.6%?？鼓委熼T診也可以提高抗凝治療的有效性和安全性，患者INR在治療范圍的時間大大提高，接近于自我管理的患者。ESCAT研究表明，305例在抗凝治療門診就診的自我監(jiān)控的患者，INR處于治療范圍者占78%，顯著高于在普通門診就診的患者。