北京大學(xué)揭示二甲雙胍作用新機(jī)制

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理與病理生理學(xué)系徐國(guó)恒教授和北京大學(xué)第一醫(yī)院(北大醫(yī)院)內(nèi)分泌科郭曉慧教授近日對(duì)經(jīng)典降糖藥二甲雙胍的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，闡明了二甲雙胍抑制脂肪分解的效應(yīng)是該藥降低糖尿病患者血漿游離脂肪酸水平的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)，也表明脂肪組織是二甲雙胍作用的新靶點(diǎn)，有助于加深對(duì)二甲雙胍類降糖藥物藥理機(jī)制的理解。據(jù)悉，研究論文已發(fā)表在8月份出版的最新一期國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子內(nèi)分泌學(xué)雜志》上。

徐國(guó)恒教授介紹，血漿游離脂肪酸濃度升高是誘導(dǎo)胰島素抵抗，進(jìn)而引發(fā)2型糖尿病的主要因素。在非進(jìn)食狀態(tài)下，血漿中的游離脂肪酸主要來(lái)源于脂肪組織細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的水解。在生理?xiàng)l件下，兒茶酚胺是體內(nèi)最強(qiáng)的刺激脂肪分解的激素，能快速上調(diào)游離脂肪酸的水平。正常人特別是肥胖患者的脂肪組織能產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子(TNF-a)。TNF-a可緩慢而持久地刺激脂肪分解，使血漿中的游離脂肪酸增加，可引起胰島素抵抗。更嚴(yán)重的是，糖尿病患者血中的葡萄糖濃度升高，而高濃度的葡萄糖本身既可直接刺激脂肪細(xì)胞甘油三酯水解，又可進(jìn)一步加強(qiáng)兒茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用，明顯升高血漿中的游離脂肪酸濃度。這些多重因素結(jié)合在一起，加重了胰島素抵抗和糖尿病病理過(guò)程的發(fā)生發(fā)展。

二甲雙胍作為治療2型糖尿病經(jīng)典而有效的藥物，已有近50年的臨床應(yīng)用歷史。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲雙胍治療的糖尿病患者血糖降低，同時(shí)伴有血漿中游離脂肪酸濃度降低；推測(cè)二甲雙胍的降血糖作用可能與其降低血漿中的游離脂肪酸濃度，從而增加胰島素的敏感性有關(guān)。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，人們并不清楚二甲雙胍降低血漿游離脂肪酸的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制。

徐國(guó)恒教授和郭曉慧教授共同完成了這項(xiàng)基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的研究，探討了二甲雙胍作用的新機(jī)制。鑒于脂肪組織是體內(nèi)釋放游離脂肪酸的主要來(lái)源，他們分離了大鼠原代脂肪細(xì)胞，研究了二甲雙胍對(duì)TNF-a、異丙腎上腺素、高濃度葡萄糖刺激脂肪分解的影響，并對(duì)相關(guān)機(jī)制做了探討。研究表明，二甲雙胍不僅抑制TNF-a引起的慢性脂肪分解，而且還減弱異丙腎上腺素導(dǎo)致的急性脂肪分解。同時(shí)，高濃度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用，以及高濃度葡萄糖加重TNF-a和異丙腎上腺素刺激的脂肪分解作用也明顯被二甲雙胍所抑制。已知TNF-a通過(guò)活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、下調(diào)脂周包被蛋白perilipin，削弱了油滴表面的屏障作用，使脂肪酶易于接觸甘油三酯，從而引起脂肪分解增加。而二甲雙胍能阻斷TNF-a引起的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的活化和perilipin的下調(diào)，這可能是二甲雙胍抑制TNF-a刺激的脂肪分解的分子機(jī)制。

徐國(guó)恒教授的實(shí)驗(yàn)室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等幾種常用藥物對(duì)脂肪細(xì)胞甘油三酯水解的影響，以期深入了解這些經(jīng)典藥物新的作用靶點(diǎn)和藥理作用。