SANAD研究帶來癲癇治療新啟示——抗癲癇新藥與傳統(tǒng)藥物治療癲癇部分發(fā)作的療效比較

癲癇是世界范圍內(nèi)的常見病，其中70%的患者在開始藥物治療后很短時間內(nèi)即可獲得長期緩解。目前，卡馬西平被推薦作為癲癇的部分發(fā)作患者的首選用藥。

在過去15年里，新一代抗癲癇藥相繼問世并上市，如噻加賓、加巴噴丁和瑞馬西胺(remacemide)等。然而目前有試驗(yàn)證明，這些藥物的療效都不如卡馬西平，且沒必要進(jìn)一步研究它們是否可能作為一線藥物。對加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，它們單藥治療有效，但由于某些原因，這些試驗(yàn)結(jié)果并未給臨床實(shí)踐或制定政策提供信息。為此，研究者進(jìn)行了拉莫三嗪可替代卡馬西平成為癲癇部分發(fā)作治療的新標(biāo)準(zhǔn)——SANAD研究，研究采取開放、隨機(jī)、對照的研究方法，旨在比較標(biāo)準(zhǔn)治療與新一代抗癲癇藥物在癲癇控制、耐受性、生活質(zhì)量和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面的差異。以下就SANAD研究中的A組試驗(yàn)結(jié)果作一介紹。

五種藥物的隨機(jī)對照研究

如果患者在過去的1年有兩次或更多次臨床明確的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷，卡馬西平是相對于丙戊酸鈉更好的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，則入組SANAD研究的A組。入組標(biāo)準(zhǔn)還包括：新診斷癲癇患者，單藥治療失敗的癲癇患者(只要該治療失敗藥物不是將被隨機(jī)分組的藥物)，曾經(jīng)有過緩解但撤藥后又復(fù)發(fā)的癲癇患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：臨床醫(yī)生認(rèn)為存在治療禁忌證，所有的癇性發(fā)作是急性癥狀性發(fā)作(包括高熱驚厥)，年齡≤4歲，有進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

入組患者按1∶1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)接受卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯治療。治療目的是用最小劑量的藥物有效控制癲癇。入組后3、6、12個月必須隨訪患者，隨后1年隨訪1次。

研究主要終點(diǎn)有兩方面：從隨機(jī)化到治療失敗的時間；從隨機(jī)化到獲得1年癲癇緩解的時間。次要終點(diǎn)包括：從隨機(jī)化到第一次癲癇發(fā)作的時間；獲得2年緩解的時間；隨機(jī)化后出現(xiàn)有臨床意義的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率。

對生存數(shù)據(jù)的初始分析采用時序檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。對主要臨床終點(diǎn)采用意向性治療分析和完成治療分析。

五種藥物的優(yōu)勢比較

從1999年12月1日至2004年8月31日隨機(jī)化結(jié)束，共納入了1721例患者：卡馬西平組378例，加巴噴丁組377例，拉莫三嗪組378例，奧卡西平組210例，托吡酯組378例。88%的患者為隱源性或癥狀性部分發(fā)作，10%為未分類的癲癇。最終有49例患者從各種分析中被排除。

A組試驗(yàn)完成了94%的患者隨訪(隨訪5406患者年)，預(yù)期完成5462患者年。71例死亡患者中10例與癲癇相關(guān)，卡馬西平組1例，加巴噴丁組2例，拉莫三嗪組4例，奧卡西平組3例，托吡酯組無。其余61例患者死于其他原因。藥物間治療失敗時間有顯著差異，在整個試驗(yàn)過程中的配對分析發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪優(yōu)于其他所有藥物，加巴噴丁和托吡酯表現(xiàn)最差。

各組治療失敗的原因不同：卡馬西平和托吡酯組因不良事件而治療失敗的可能性最大，而拉莫三嗪和加巴噴丁組可能性最?。患影蛧姸∮捎诎d癇控制不佳而治療失敗的可能性最大，卡馬西平的可能性最小，但優(yōu)于托吡酯，拉莫三嗪和卡馬西平之間相比無顯著差異。這些結(jié)果支持了拉莫三嗪在療效方面不遜于卡馬西平。

對于奧卡西平的分析是從2001年6月1日患者入組開始的，表明奧卡西平和卡馬西平總的治療失敗率相似，奧卡西平不良反應(yīng)也許比卡馬西平少，但奧卡西平也因癲癇控制不佳而失敗的可能性更大。這些表現(xiàn)似乎并不支持奧卡西平在療效方面不遜于卡馬西平的觀點(diǎn)。各個藥物之間到癲癇緩解12個月的時間有顯著差異，加巴噴丁和托吡酯是最不可取的兩種治療藥物。加巴噴丁不僅與卡馬西平有顯著差異，同樣和拉莫三嗪、奧卡西平相比也有顯著差異。

意向性治療分析包括了治療失敗后的隨訪數(shù)據(jù)，一種新藥治療失敗后(不包括奧卡西平)，換用卡馬西平后可獲得緩解。但若服用卡馬西平治療又失敗后，換用拉莫三嗪常可重新獲得緩解。在整個治療期的比較中，卡馬西平和拉莫三嗪之間的差異似乎很小，盡管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效，但至第2年時已無顯著差異，4~5年時療效更佳。這些結(jié)果表明，拉莫三嗪在主要療效終點(diǎn)方面不遜于卡馬西平。

研究過程中約50%的患者報(bào)告了不良事件，但各藥物之間的差異不大。在意向性治療人群中，拉莫三嗪是不良事件報(bào)告人數(shù)最少的藥物，而托吡酯最多。無力、頭痛、乏力是最常見的單獨(dú)癥狀，但這對于藥物沒有特異性。抑郁、記憶障礙和各種精神癥狀常見，尤其多見于托吡酯組。皮疹是常見的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，卡馬西平和奧卡西平組多見，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率稍低?？傊c治療失敗相關(guān)的最常見不良事件是皮疹：卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率分別為7%、6%的和3%。

生活質(zhì)量分析表明，兩年時各治療組患者的生活質(zhì)量幾乎無顯著差異，與卡巴噴丁相比，托吡酯可降低患者的焦慮發(fā)生率，但與拉莫三嗪和奧卡西平相比，這種降低并無顯著意義。與其他抗癲癇藥相比，拉莫三嗪可有效降低抑郁的發(fā)生危險(xiǎn)，與加巴噴丁相比具有顯著差異。

兩項(xiàng)對每個生命質(zhì)量調(diào)整年(QALY)的成本分析分別對卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯及卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯進(jìn)行了比較。第一項(xiàng)分析結(jié)果顯示，卡馬西平和拉莫三嗪的估計(jì)值最低；第2項(xiàng)分析顯示，加巴噴丁費(fèi)用增加而QALY減少，因此拉莫三嗪更具成本—效益比，也更具優(yōu)勢。

新的治療標(biāo)準(zhǔn)

對于需要單藥治療的癲癇部分發(fā)作患者，拉莫三嗪顯著好于之前的標(biāo)準(zhǔn)治療(卡馬西平)和新一代抗癲癇藥物加巴噴丁及托吡酯。至12個月癲癇緩解的時間，拉莫三嗪不遜于卡馬西平。

該研究是非盲的，這種狀態(tài)更接近于臨床實(shí)踐，因此大大降低了研究成本，從而提高了研究可行性。為了消除某些顧慮如治療期間與其他藥物間的相互作用、生育期婦女的處理、藥物劑量或劑型等，研究者隨機(jī)選擇了1721例患者，并對其進(jìn)行了長期隨訪，這對一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)是不可能實(shí)現(xiàn)的。

SANAD是惟一一項(xiàng)大型藥物比較性試驗(yàn)，包括生活質(zhì)量、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)和臨床評估。與既往的研究結(jié)果一致，應(yīng)答者可能比不應(yīng)答者有更好的結(jié)果和更佳的當(dāng)前狀態(tài)。對臨床主要結(jié)果進(jìn)行的分析表明，與其他抗癲癇藥物相比(奧卡西平除外)，拉莫三嗪的治療失敗率最低，并具顯著差異；對于到12個月緩解的時間和耐受性，拉莫三嗪與卡馬西平無顯著差異，即拉莫三嗪在這些方面的結(jié)果不遜于卡馬西平。

在考慮到患者可能同時接受其他藥物治療的情況下，拉莫三嗪的耐受性優(yōu)于卡馬西平，且長期療效不劣于卡馬西平，因此支持多數(shù)癲癇的部分發(fā)作患者首選拉莫三嗪治療。經(jīng)濟(jì)分析結(jié)果表明，拉莫三嗪在防止每次癲癇發(fā)作和每個QALY的費(fèi)用方面優(yōu)于卡馬西平。就成本—效益而言，拉莫三嗪更優(yōu)于卡馬西平。