短程抗菌治療——肺部細菌性感染治療的新策略

細菌感染抗菌治療的療程多長為宜缺少高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近年來認(rèn)識到，不適當(dāng)?shù)难娱L抗菌治療療程、增加抗菌藥物的暴露時間是造成耐藥率上升的重要危險因素。隨著快速起效的新型抗菌藥物的出現(xiàn)、抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究的深入、合理用藥劑量的確定以及避免抗菌藥物耐藥理論和方法的逐步建立，短程抗菌治療作為抗菌藥物合理應(yīng)用的一種新策略應(yīng)運而生，目前已在許多感染性疾病中進行研究或已經(jīng)被廣泛倡導(dǎo)使用，除上呼吸道、泌尿道和腸道非威脅生命的感染外，還在肺部感染、復(fù)雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎和導(dǎo)管相關(guān)的感染以及傷寒等嚴(yán)重感染治療中進行了短程抗菌治療的研究，其中對肺部感染的研究最引人注目。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）：1974年~2003年至少有26項臨床試驗共9322例患者接受對照研究，采用的藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類。研究方案基本分兩類，一是同種類藥物短程與標(biāo)準(zhǔn)療程的對照；二是短程治療不同種類藥物間的對照。結(jié)果表明，3~5天短程治療與8~14天標(biāo)準(zhǔn)治療相比較，其療效大多相似。多數(shù)研究結(jié)果表明，短程治療是可行的。

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）：有研究者比較了530例CAP患者使用左氧氟沙星750毫克，每天1次，共用5天與500毫克，每天1次，共用10天的療效與安全性，結(jié)果顯示兩組臨床有效率分別為92%和91%，細菌清除率分別為93%和92%；對較嚴(yán)重的CAP患者其臨床有效率也分別達到91%和85%；第三天時退熱患者的比例短程組高于標(biāo)準(zhǔn)療程組；不良反應(yīng)（總發(fā)生率、類型和分布）兩組比較無明顯差異。

呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）：VAP向來被認(rèn)為治療難度大，抗菌療程一般大于兩周。但最近歐洲一項多中心、隨機對照研究結(jié)果顯示，除銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌感染外，抗菌治療8天和15天兩種療程組的病死率為19%和17%，復(fù)發(fā)率為29%和26%，無明顯差異。而短程治療組無抗菌藥物天數(shù)顯著多于長程治療組，在復(fù)發(fā)病例中多耐藥革蘭氏陰性桿菌的頻率顯著減少。美國胸科學(xué)會（ATS）新修訂的醫(yī)院獲得性肺炎處理指南中明確指出，只要證明病原體不是銅綠假單胞菌，而且對初始治療有良好的反應(yīng)，那么初始經(jīng)驗治療應(yīng)努力將療程從傳統(tǒng)的14~21天縮短為7天。

治療指征探討

短程治療適用指征目前尚未明確界定，但有研究者所概括的短程治療成功的必要因素實際上就代表了選擇短程抗菌治療時需要考慮的指征。

宿主：免疫機制健全，白細胞數(shù)在正常范圍內(nèi)，血清白蛋白水平正常，機體水合狀況良好，患者依從性好；病原體：胞外菌處于迅速繁殖期，對所選抗菌藥物敏感，自發(fā)突變率低；感染部位：藥物易于進入，無異物存在，非威脅生命的感染，單一病原體所致感染，非封閉腔隙，無不利于藥物作用的組織環(huán)境因素，早期感染；藥物：殺菌劑，迅速起效，不會誘導(dǎo)突變，易穿透至組織，能作用于非分裂相細菌，不受病灶不利狀況（如pH值）的影響。

進一步研究的問題

首先是初始經(jīng)驗性治療必須適當(dāng)和足夠：應(yīng)根據(jù)不同類型感染和可能的病原體以及對臨床病情嚴(yán)重程度的評估，參考指南和當(dāng)?shù)乜股厮幟舯O(jiān)測資料，給予患者以適當(dāng)和足夠的抗菌治療，才能使大多數(shù)患者及早獲取預(yù)期療效，才有可能實現(xiàn)短程治療。

能否最終實現(xiàn)短程治療需要視治療反應(yīng)而定：除前述指征外，最終能否實現(xiàn)短程治療取決于治療反應(yīng)。所以密切觀察和評價治療反應(yīng)是十分重要的。目前雖然尚無實施短程治療的臨床病情評價系統(tǒng)和方法，但至少要求達到促使患者就醫(yī)的主要癥狀和體征顯著改善，炎癥反應(yīng)的主要實驗室指標(biāo)已經(jīng)恢復(fù)。

藥物劑量的選擇：目前雖然沒有規(guī)定短程治療的藥物劑量，但是部分臨床試驗采用了高劑量，如左氧氟沙星750毫克/天，1次給藥；兒童阿莫西林每天90毫克/千克，分兩次給藥，似乎可獲得更好的治療效果。但高劑量既要符合藥物PK/PD的要求，又要避免不良反應(yīng)的增加，何種劑量更為合適仍待進一步探討。

短程治療的“極限”：除高劑量阿奇霉素單劑治療作為一種特例外，目前傾向性意見是治療AECOPD不短于3天，CAP不短于5天，VAP不短于7天。美國最新的CAP指南中主張療程不短于5天，或熱退后2~3天；歐洲的指南中認(rèn)為短程治療的安全性尚不能肯定；日本的指南要求盡量縮短療程。因此，“極限”的限定是必要的，而實際療程需視臨床情況而定。

進一步開展短程療法藥物經(jīng)濟學(xué)和防控細菌耐藥的研究：節(jié)省醫(yī)療費用和減少耐藥是短程治療的兩項最主要的“理論”優(yōu)勢，但實際效果目前研究尚少，特別是能否有效減少和防止細菌耐藥，其研究難度很大，需要在研究設(shè)計上更具科學(xué)性和可操作性。今后應(yīng)加強臨床和基礎(chǔ)研究，進一步從機制和防止耐藥菌傳播等方面作出更加令人信服的回答。