阿爾茨海默病的新免疫療法

研究人員最近發(fā)現(xiàn)，一項基于免疫的抗阿爾茨海默病（AD）療法不僅能去除引起這種疾病的腦堵塞蛋白斑塊，而且還可針對這種疾病的特點發(fā)動細(xì)胞的蛋白廢物處理系統(tǒng)以除去蛋白紊亂的腦細(xì)胞。負(fù)責(zé)該項研究的美國加州大學(xué)免疫學(xué)博士FrankLeFerla強調(diào)指出，免疫抗阿爾茨海默病治療為拓寬對付這種疾病的方法帶來希望。這一研究結(jié)果發(fā)表在近期出版的《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上。

實驗中，研究人員對注入的抗焦點蛋白（被稱作Ab肽，可構(gòu)成毒性淀粉斑而使小鼠表現(xiàn)為阿爾茨海默病的病理特質(zhì)）抗體的作用效果進行了分析；這種免疫治療就是給予特異靶向破壞人體免疫系統(tǒng)的蛋白的抗體。

研究人員發(fā)現(xiàn)，Ab抗體不僅可清除腦細(xì)胞外部的Ab肽，而且還可清除腦細(xì)胞內(nèi)的Ab肽；這是首次證實“細(xì)胞內(nèi)的清除”。更重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)Ab抗體治療可有效地清除另一種不同的tau蛋白，該蛋白在阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞內(nèi)部構(gòu)成“神經(jīng)原纖維纏結(jié)”而毀滅細(xì)胞；再者，Ab肽的清除發(fā)生在tau蛋白清除之前，提示Ab肽是導(dǎo)致阿爾茨海默病的原因所在。此外，當(dāng)免疫治療停止時，研究人員發(fā)現(xiàn)tau蛋白的病理特征再現(xiàn)于Ab肽的病理表現(xiàn)之后。

歸納起來，這些資料為“Ab肽在神經(jīng)退變性級聯(lián)所致阿爾茨海默病中位于tau蛋白的上游”的淀粉堆積假設(shè)提供了引人關(guān)注的證據(jù)，并進一步證實基于Ab肽的治療方法可有效去除這兩種損害。

tau蛋白的高度磷酸化是致死性神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的原因，研究人員因此對注射Ab抗體之后的tau蛋白清除是否依賴于tau蛋白的磷酸化進程而加以驗證；但研究人員發(fā)現(xiàn)高度磷酸化的tau蛋白隨后對清除產(chǎn)生耐受。

研究人員對此解釋說，該結(jié)果表明Ab免疫可有效用以清除阿爾茨海默病的兩種病變損害，并在疾病發(fā)生的早期階段進行干預(yù)。

LaFerla博士及其同事證實，通過緩解大量的Ab肽所引起的細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)（即蛋白酶體）的干預(yù)，抗Ab肽的免疫治療可清除表面上不相干的tau蛋白。這一較大的蛋白復(fù)合物發(fā)現(xiàn)并擊碎有缺陷或不再為細(xì)胞所需要的蛋白。當(dāng)在已給予免疫治療的小鼠中使用藥物以抑制蛋白酶體時，研究人員發(fā)現(xiàn)Ab肽仍可從小鼠腦內(nèi)清除，但tau蛋白的清除被抑制。

為證實Ab肽的清除的確可以減輕AD的病理學(xué)特征，研究人員給小鼠服用一種藥物，該藥物可抑制一種對生產(chǎn)Ab肽至為關(guān)鍵的酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ab肽產(chǎn)生的阻斷亦可導(dǎo)致tau蛋白的清除。

研究人員因此得出結(jié)論：絕大多數(shù)的臨床相關(guān)發(fā)現(xiàn)表明，采用基于抗Ab肽的治療方法能夠清除tau蛋白負(fù)擔(dān)；但由于tau蛋白一旦高度磷酸化就會變得耐受清除，因此隨后在疾病期間給予免疫治療仍可清除淀粉樣斑塊，盡管它并不足以影響神經(jīng)原纖維的病理學(xué)改變。

研究人員提示，包括附加一種抗耐受tau蛋白的抗體的聯(lián)合治療有可能非常有效。這些研究發(fā)現(xiàn)提高了多抗體療法（如一種靶向抗Ab抗體和一種抗tau抗體）或許能提供最顯著的臨床AD治療益處的可能性。通過免疫治療清除細(xì)胞內(nèi)Ab肽的研究發(fā)現(xiàn)還可適用于肌肉疾病的治療，全身性肌炎就是Ab肽在肌肉細(xì)胞中的蓄積導(dǎo)致肌肉的退化。