復(fù)合物納米粒可作為胰島素口服給藥新載體

口服胰島素劑型在傳統(tǒng)納米粒制備過(guò)程中存在包封率及口服效率較低等問(wèn)題。日前，沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院崔福德教授在中日制劑和粒子設(shè)計(jì)研討會(huì)上，報(bào)告了他們將復(fù)合物納米粒作為胰島素口服傳遞系統(tǒng)的探索工作進(jìn)展，并指出，復(fù)合物納米粒在提高胰島素包封率和口服吸收方面有很大的應(yīng)用潛力，可作為多肽蛋白質(zhì)口服給藥的新型載體。

崔福德教授告訴記者，胰島素是胰腺β細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，是目前治療1型糖尿病的首選藥物。但其親水性強(qiáng)，分子量大，口服易被消化酶降解，因此目前臨床應(yīng)用主要以注射劑為主。在近十幾年來(lái)，有關(guān)胰島素鼻腔給藥、肺部給藥和眼部給藥等的研究相繼有報(bào)道，但口服制劑因方便、易用而最值得慢性糖尿病患者期待，也引起了廣大藥劑工作者越來(lái)越多的關(guān)注。大量研究表明，納米粒能穿過(guò)腸上皮細(xì)胞而被吸收，特別是人體Peyer結(jié)上的M細(xì)胞可能是小粒子穿過(guò)腸上皮細(xì)胞的通道。如果將胰島素等蛋白質(zhì)類藥物包裹在納米粒中，就可以避免被酸、堿及各種酶破壞。

在前期工作中，他們制備了載胰島素的聚乳酸—聚羥乙酸（PLGA）和殼聚糖納米粒等載體，現(xiàn)在他們對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，分別用粒子凝膠法和改良的復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備了載胰島素的殼聚糖復(fù)合物納米粒（ICCN）、HP-55包衣的殼聚糖復(fù)合物納米粒（EICCN）、磷脂復(fù)合物納米粒（IL鄄CN）、殼聚糖包衣的磷脂復(fù)合物納米粒（CS-ILCN）。研究人員通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定發(fā)現(xiàn)這些載體有較高的藥物包封率，分別為81.3%、81.5%、82.4%、78.6%。

隨后，他們?cè)u(píng)價(jià)了口服給予納米粒對(duì)糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠的降血糖作用。研究人員用ICCN和EICCN做載體的胰島素對(duì)禁食糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃給藥后，發(fā)現(xiàn)所有的劑型都可以有效降低血糖濃度，與對(duì)照組相比有顯著性差異(p<0.05%)，給藥6小時(shí)后降血糖效果更明顯。對(duì)禁食糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃給藥(20國(guó)際單位/千克)后10小時(shí)內(nèi)，用ICCN和EICCN做載體的胰島素分別可以使其血糖濃度下降至原來(lái)的32.1%和58.2%，而且降血糖作用均可持續(xù)12小時(shí)；而對(duì)照組的血糖濃度在24小時(shí)內(nèi)只有輕微的下降(<20%)。與皮下注射相比，用ICCN和EICCN做載體的胰島素灌胃給藥的相對(duì)生物利用度分別為11.12%、16.29%。相對(duì)而言，用EICCN做載體的胰島素的降糖效果較好，這表明其所用的HP-55腸溶衣使胰島素口服劑免受了酸性胃液的破壞。

而禁食糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠空腸給藥使用ILCN和CS-ILCN做載體的胰島素后的研究結(jié)果表明，其降糖效果和ILCN載體胰島素不同，加入吸收促進(jìn)劑的ILCN載體胰島素的降糖作用時(shí)間較短，在8小時(shí)左右。禁食糖尿病大鼠空腸給ILCN載體胰島素(5國(guó)際單位/千克)前3個(gè)小時(shí)血糖濃度可降至36.1%，隨后血糖濃度又會(huì)上升。CS-ILCN載體胰島素(5國(guó)際單位/千克)空腸給藥降血糖作用較慢，可使血糖濃度降至原來(lái)的58.2%，持續(xù)時(shí)間為4小時(shí)。與皮下注射相比，兩者8小時(shí)內(nèi)的相對(duì)生物利用度分別為19.78%和16.82%。CS-ILCN載體胰島素降血糖作用較慢，表明ILCN載體用CS包衣后可以增加粒子在腸黏膜上的黏附力，因而延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。

崔教授總結(jié)說(shuō)，與口服溶液相比，ICCN載體胰島素和ILCN載體胰島素的降糖作用都有改進(jìn)。與皮下注射相比，兩者的相對(duì)生物利用度分別為11%～16%和16%～19%。用EICCN和CS-ILCN做載體后可以使胰島素制劑抵抗酶降解并延長(zhǎng)其吸收。