腎上腺受體分子藥理學(xué)研究獲新進(jìn)展

近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)研究所中國(guó)科學(xué)院院士韓啟德和該所張幼怡教授領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室對(duì)腎上腺素受體的分子藥理學(xué)研究取得可喜成果：發(fā)現(xiàn)一種金屬蛋白酶Tolloid能與α1A-AR直接結(jié)合并改變其生物學(xué)功能。他們的研究論文《哺乳動(dòng)物Tolloid改變?chǔ)?A-AR的細(xì)胞定位、內(nèi)陷及其信號(hào)》發(fā)表于今年7月出版的國(guó)際藥理學(xué)權(quán)威學(xué)術(shù)刊物《分子藥理學(xué)》上。

據(jù)張幼怡教授介紹，交感兒茶酚胺系統(tǒng)通過(guò)腎上腺素受體(AR)對(duì)心血管生活動(dòng)進(jìn)行精細(xì)、準(zhǔn)確的調(diào)節(jié)。AR是一類膜表面糖蛋白，屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族，可分為α1、α2、β三型，每一型至少又可分為三種亞型。它們的內(nèi)源性激動(dòng)劑為去甲腎上腺素和腎上腺素，分別由交感神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)釋放。各亞型受體在心血管系統(tǒng)具有廣泛的分布，這些受體或與其相連的胞內(nèi)效應(yīng)器的改變可以導(dǎo)致某些心血管疾病的發(fā)生，如高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭等。其中，α1-AR各亞型的作用日益受到重視。

該實(shí)驗(yàn)室近20年來(lái)一直致力于研究多種亞型腎上腺素受體在心血管共存的生理與病理意義。在國(guó)家科技部“973”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助下，最近，他們采用酵母雙雜交的方法，發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶Tolloid的CUB5區(qū)域能與α1A-AR結(jié)合，并確定了兩者結(jié)合的區(qū)域。隨后，他們通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)了在人胚腎細(xì)胞中Tolloid蛋白質(zhì)與α1A-AR的直接結(jié)合。Tolloid蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的表達(dá)可以改變?chǔ)?A-AR在細(xì)胞內(nèi)的分布狀況，使得受體在細(xì)胞膜上分布減少，激動(dòng)劑介導(dǎo)的受體內(nèi)陷也因而延遲，而受體引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高加速。

關(guān)于金屬蛋白酶Tolloid的生物學(xué)性質(zhì)和功能目前報(bào)道得很少，他們的研究首次報(bào)告了Tolloid在分泌出細(xì)胞之前的生物功能，為揭示腎上腺素受體的調(diào)控機(jī)制、豐富受體理論做出了積極貢獻(xiàn)，并對(duì)揭示某些心血管疾病的發(fā)病與腎上腺素受體的內(nèi)在關(guān)系和尋找新的受體藥物靶點(diǎn)具有重要意義。