麝香保心丸心血管保護(hù)作用研究

2006年1月17日,首屆中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)大會(huì)在北京召開(kāi)。衛(wèi)生部副部長(zhǎng)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局局長(zhǎng)畬靖、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)曹洪欣,以及陳可冀院士、沈自尹院士等中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者蒞臨了此次大會(huì)。麝香保心丸心血管保護(hù)作用研究榮獲首屆中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)。

近20年來(lái),在戴瑞鴻教授和范維琥教授等心血管病專(zhuān)家的領(lǐng)導(dǎo)下,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院科研組(包括李勇教授、施海明教授、羅心平教授等)完成了麝香保心丸促進(jìn)治療性血管新生的系列研究。治療性血管新生,俗稱(chēng)“藥物促進(jìn)的心臟自身搭橋”,在冠心病治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。

上世紀(jì)80年代,麝香保心丸的作用機(jī)制僅局限于冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,通過(guò)對(duì)麝香保心丸治療心絞痛(尤其是緩解心絞痛急性發(fā)作)的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),確立了其在冠心病急救治療中的地位。

90年代以來(lái),進(jìn)一步明確了麝香保心丸對(duì)心血管的保護(hù)作用,闡明了慢性穩(wěn)定性冠心病患者長(zhǎng)期使用麝香保心丸的益處?？蒲薪M又在國(guó)家教委211工程項(xiàng)目基金、上海市科委以及和黃藥業(yè)的經(jīng)費(fèi)支持下,在國(guó)內(nèi)首先開(kāi)展了麝香保心丸促進(jìn)治療性血管新生的系列研究。整個(gè)項(xiàng)目凝聚了幾代醫(yī)學(xué)專(zhuān)家和科研工作者的心血,共培養(yǎng)了博士研究生4名和碩士研究生3名。

麝香保心丸促進(jìn)治療性血管新生研究采用了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究相結(jié)合的方式,探討了其作用機(jī)制,旨在探索對(duì)冠心病長(zhǎng)期治療的有效性,為臨床使用麝香保心丸進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防提供新的思路和依據(jù)。

該研究結(jié)果顯示,麝香保心丸不僅對(duì)冠心病心絞痛患者有急救作用,而且完全有可能在長(zhǎng)期使用中,通過(guò)保護(hù)冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能以達(dá)到減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展、建立側(cè)支循環(huán)、減少心血管事件發(fā)生的作用?！爸谐伤幋龠M(jìn)治療性血管新生”以及“應(yīng)用臨床有效的中藥組方進(jìn)行冠心病長(zhǎng)期治療”,是本項(xiàng)目產(chǎn)生的兩個(gè)新概念。

概念一:

中成藥促進(jìn)治療性血管新生

1.麝香保心丸的促進(jìn)治療性血管新生作用

治療性血管新生是近年來(lái)冠心病治療中的研究熱點(diǎn)。隨著對(duì)體內(nèi)血管生成機(jī)制的深入了解和一些重要血管生成因子(如VEGF、FGF)的發(fā)現(xiàn),有可能通過(guò)心臟缺血區(qū)血管新生使心肌缺血得到改善,心功能得以保存,即所謂的“自身搭橋”治療冠心病。但這一治療途徑目前尚存在許多問(wèn)題,主要涉及長(zhǎng)期療效和安全性問(wèn)題?？蒲薪M采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的方法和標(biāo)準(zhǔn),對(duì)麝香保心丸的促血管新生作用進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)研究。

在雞胚絨毛尿囊膜(CAM)及培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中,分別以重組堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和生理鹽水為陽(yáng)性及陰性對(duì)照,以CAM一級(jí)與二級(jí)血管計(jì)數(shù)為指標(biāo),評(píng)價(jià)麝香保心丸的促血管新生作用。通過(guò)觀察麝香保心丸對(duì)培養(yǎng)的牛腎上腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及管腔結(jié)構(gòu)形成的影響,來(lái)驗(yàn)證其促血管新生效應(yīng);同時(shí)檢測(cè)麝香保心丸作用下培養(yǎng)的人臍靜脈血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA表達(dá)及其上清液VEGF的含量。結(jié)果顯示,麝香保心丸可促進(jìn)CAM及培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,麝香保心丸能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成管腔結(jié)構(gòu),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放VEGF、bFGF并表達(dá)其mRNA。這一結(jié)果從體外實(shí)驗(yàn)角度證實(shí)了麝香保心丸的確具有促血管新生活性,其作用機(jī)制可能與促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放VEGF、bFGF并增高其mRNA表達(dá)有關(guān)。

在以上研究基礎(chǔ)上,在大鼠心肌梗死動(dòng)物模型中進(jìn)一步研究了麝香保心丸對(duì)整體動(dòng)物血管新生的作用,以bFGF(貝復(fù)劑)為陽(yáng)性對(duì)照,生理鹽水為陰性對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn),麝香保心丸治療6周后心肌梗死面積小于生理鹽水對(duì)照組,梗死邊緣區(qū)VEGF、bFGF和第VⅢ因子的表達(dá)量與血管面密度均較生理鹽水組大鼠明顯增加。麝香保心丸可促進(jìn)大鼠缺血心肌冠脈側(cè)支的血管新生。

2.麝香保心丸對(duì)高脂血癥家兔的血管保護(hù)作用

以實(shí)驗(yàn)性高膽固醇血癥家兔為研究對(duì)象,觀察麝香保心丸對(duì)主動(dòng)脈壁形態(tài)的保護(hù)作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)照組高膽固醇血癥家兔隨著血中膽固醇水平的升高可出現(xiàn)血管壁損傷的表現(xiàn)。麝香保心丸可減少實(shí)驗(yàn)性高脂血癥所致的動(dòng)脈內(nèi)膜增生,具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,可減輕高脂血癥所致的血管壁超微結(jié)構(gòu)損害。在血管功能方面,麝香保心丸可改善高膽固醇血癥家兔動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能,其機(jī)制可能與保護(hù)血管壁一氧化氮系統(tǒng)、減少氧自由基、減少內(nèi)皮素生成有關(guān)。減少血管的損傷因素可能有利于抑制斑塊內(nèi)的血管新生。

3.麝香保心丸對(duì)心肌的保護(hù)作用

在大鼠心肌梗死模型研究中,麝香保心丸可有效限制心肌梗死范圍,改善心室功能,還可改善實(shí)驗(yàn)性心肌梗死后的左心室重構(gòu)(remodeling),優(yōu)化存活心肌血管新生條件,從而為麝香保心丸長(zhǎng)期治療的心臟保護(hù)作用提供依據(jù)。

概念二:

應(yīng)用臨床有效的中成藥進(jìn)行冠心病的長(zhǎng)期治療

麝香保心丸促進(jìn)治療性血管新生的實(shí)驗(yàn)研究,為其在冠心病長(zhǎng)期治療中獲益的可能性提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù),但這些作用能否轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果而造福冠心病患者還需要進(jìn)行嚴(yán)格的臨床研究,包括進(jìn)行大樣本、有較長(zhǎng)隨訪期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。我們?cè)谝陨瞎ぷ鞯幕A(chǔ)上進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床研究,初步考察了麝香保心丸的中、長(zhǎng)期治療對(duì)慢性穩(wěn)定性冠心病患者血液灌注和內(nèi)皮功能的影響。

1.服用麝香保心丸6周后心肌血液灌注的研究

采用先進(jìn)的正電子發(fā)射體層掃描(PET)對(duì)10例穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行心肌血流檢測(cè)和多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)研究。研究采用半定量法對(duì)接受麝香保心丸治療6個(gè)月前后的冠心病患者,靜息與多巴酚丁胺最大負(fù)荷時(shí)的PET心肌灌注圖像進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,在相同的多巴酚丁胺負(fù)荷及心肌需氧情況下,各指標(biāo)基線值與治療前無(wú)顯著差異。但經(jīng)麝香保心丸治療6個(gè)月后,其相對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)分?jǐn)?shù)提高,特別是在血流密度越低的節(jié)段CFR越高。這一結(jié)果間接提示,麝香保心丸可能增加了缺血區(qū)的血管新生。

2.穩(wěn)定性冠心病患者服用麝香保心丸4周后血管內(nèi)皮功能得到改善

采用肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能檢測(cè)方法,對(duì)30例陳舊性心肌梗死或經(jīng)冠脈造影證實(shí)(至少1支冠狀動(dòng)脈主要血管管腔內(nèi)徑狹窄≥50%)為冠心病的患者,按2∶1比例隨機(jī)分為麝香保心丸組(20例)和空白對(duì)照組(10例)。治療前和治療4周時(shí),檢測(cè)肱動(dòng)脈對(duì)反應(yīng)性充血的內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張反應(yīng)和硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張反應(yīng)。結(jié)果顯示,麝香保心丸組反應(yīng)性充血基礎(chǔ)值為(13.74±8.37)%,治療后為(18.13±4.22)%;而對(duì)照組反應(yīng)性充血分別為(14.63±8.63)%及(13.69±4.47)%。這一研究結(jié)果在臨床上證明麝香保心丸具有改善血管內(nèi)皮功能的作用。

臨床應(yīng)用價(jià)值

以上工作結(jié)果均已以論文形式陸續(xù)發(fā)表,并在國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議、醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育項(xiàng)目中進(jìn)行了廣泛的交流和討論。不少臨床醫(yī)生已開(kāi)始進(jìn)行長(zhǎng)期應(yīng)用麝香保心丸治療冠心病的臨床研究和實(shí)踐,均得到了良好的結(jié)果。中成藥是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的瑰寶,基于以上學(xué)術(shù)理論,麝香保心丸臨床應(yīng)用由控制冠心病心絞痛癥狀逐漸轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期治療。由于麝香保心丸使用安全、方便、經(jīng)濟(jì),可有效減少患者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生,目前已成為治療冠心病心絞痛的最主要手段之一,每年數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的冠心病患者由此獲益。