《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》 二、細(xì)胞因子與治療

目前，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。

表4-3 已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物

藥物名稱適應(yīng)癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫、AIDSIFNV慢性肉芽、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、MDSEpo慢性腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血、惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血IFNβ多發(fā)性硬化癥

表4-4 已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的細(xì)胞因子多肽藥物

IL-Iα放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤IL-1β放化療所致的骨髓抑制、癌癥、促進(jìn)傷口愈合IL-3骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化療佐劑、外周血干細(xì)胞移植IL-4免疫缺陷、惡習(xí)性腫瘤、疫苗佐劑IL-6放化療所致血小板減小、惡習(xí)性腫瘤、疫苗佐劑M-CSF惡性腫瘤、白血病、骨髓移植、降膽固醇TNF惡性腫瘤干細(xì)胞因子（SCF）骨髓衰竭TGF-β炎癥IL-11血小板減少癥IL-1受體拮抗劑敗血性休克，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PLXY321骨髓衰竭

細(xì)胞因子療法（cytokine therapy）基本上可分為兩種，即細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法及細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法。

（一）細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法

通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細(xì)胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證，以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比較明確，臨床療效比較肯定。

1．IFN 不同型別的IFN各有其獨(dú)特的性質(zhì)和生物學(xué)活性，其臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對(duì)于病毒性肝炎（主要是慢性活動(dòng)性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對(duì)于血液系統(tǒng)惡性疾病如毛細(xì)胞白血?。ㄓ行蔬_(dá)80%以上）等療效較顯著，但對(duì)實(shí)體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α，目前有人應(yīng)用IFN-γ治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。

2．IL-2 目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實(shí)體腫瘤，對(duì)腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效，應(yīng)用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效。

3．TNf 由于其全身應(yīng)用副作用嚴(yán)重且療效差，目前多傾向?qū)⑵渚植繎?yīng)用如瘤灶內(nèi)注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

4．CSF 目前主要應(yīng)用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細(xì)胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細(xì)胞減少程度，使粒細(xì)胞的數(shù)量和功能能盡快回升并能提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對(duì)再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細(xì)胞盡快恢復(fù)，降低感染率。此外，應(yīng)用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。

（二）細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法

其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體后信號(hào)傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應(yīng)、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。