重視藥物吸收促進劑的毒性研究

藥物吸收促進劑廣泛用于口服、皮膚、鼻腔、眼部、直腸、口腔給藥等的制劑中，大多數(shù)藥物吸收促進劑都表現(xiàn)出不同程度的局部或全身毒性。如何在發(fā)揮其作用的基礎(chǔ)上盡可能降低毒性，已成為當(dāng)前研究的熱點之一。

關(guān)于藥物吸收促進劑的作用機理已有大量研究，主要為：通過使細胞膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾以增強膜的流動性、降低黏膜層黏度、提高膜的通透性；抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多藥物發(fā)揮藥效；使用藥部位上皮細胞間的緊密連接暫時疏松，以利于藥物通過；增強藥物在細胞間和細胞內(nèi)的通透性；防止蛋白聚集，增強藥物的熱力學(xué)運動；促進用藥部位細胞膜孔的形成；增大用藥部位單位時間的血流量，提高細胞膜內(nèi)外藥物濃度的梯度；降低藥物滲透部位的膜電位。實質(zhì)上，藥物吸收促進劑的促吸收機理往往也是其毒性反應(yīng)的機理，當(dāng)藥物吸收促進劑用量過大或使用方法不當(dāng)時，它就會轉(zhuǎn)化為對局部或全身產(chǎn)生毒性的有害物質(zhì)。

腸毒性造成局部或全身危害

藥物吸收促進劑的腸毒性主要與細胞膜磷脂層結(jié)構(gòu)混亂、膜流動性增強及上皮細胞間緊密連接的暫時疏松有關(guān)，通過細胞內(nèi)和細胞旁途徑造成局部或全身毒性。一般來說，由前一途徑產(chǎn)生的毒性較大，對腸道細胞的毒性往往是不可逆的；而后者則具可逆性。

表面活性劑。國外研究人員先后報道了陰離子表面活性劑月桂酸鈉(C12)的結(jié)腸上皮局部毒性。大鼠在體結(jié)腸實驗中，C12通過細胞旁途徑雖可明顯提高酚紅的吸收，但同時也可提高了磷脂、總蛋白和乳酸脫氫酶以及細胞內(nèi)的Ca2＋濃度，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細胞電阻降低，細胞電位差降低，黏膜細胞的生存能力減弱，引起局部毒性。另外，C12還導(dǎo)致組胺釋放增多，造成腸道的局部刺激反應(yīng)。L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸可抑制C12增大細胞內(nèi)Ca2＋濃度的程度，減少組胺的釋放，以達到減輕局部毒性的效果。

膽酸鹽。國外研究人員以Caco-2細胞為模型，比較了單用膽酸鹽和膽酸鹽與脂肪酸合用對腸道細胞的毒性。結(jié)果表明，單用膽酸鈉和?；悄懰徕c均存在細胞毒性，移去后也有較嚴重的殘留毒性，使腸道細胞喪失自我修復(fù)能力，導(dǎo)致不可逆毒性損害。跨膜電阻、透射電鏡和四唑鹽(MTT)還原結(jié)果表明，該毒性可能是藥物吸收促進劑使腸緊密連接(閉鎖小帶)的功能喪失，導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素和其他化學(xué)物質(zhì)進入血液循環(huán)所致。

脂肪酸及其鹽。癸酸鈉是最常見的脂肪酸類促進劑。國外研究人員研究了膽汁酸鹽、癸酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)在空腸和結(jié)腸部位對胰島素的吸收促進作用和毒性。結(jié)果表明，與C12相比，癸酸鈉作用更強、毒性更低，但濃度過大時，也會出現(xiàn)對腸道的損害。有報道，癸酸鈉可激發(fā)磷酸酯酶的活性，增大三磷酸肌醇的含量以提高細胞內(nèi)Ca2＋的濃度，引起對鈣調(diào)蛋白有依賴性的肌動蛋白產(chǎn)生收縮，導(dǎo)致腸緊密連接的功能喪失而引發(fā)全身毒性。

環(huán)糊精包合和脂質(zhì)體包封可減小皮膚毒性

研究表明，酰胺類促進劑N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)與乙醇合用時有較大的皮膚毒性，用20％β-環(huán)糊精或30％羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后，包合物中DEET的毒性大大減小，但促滲性不變。對不同依諾沙星透皮吸收制劑的研究表明，以脂質(zhì)體為載體，未見其明顯的細胞毒性，且制劑的穩(wěn)定性提高。還有研究人員比較了異丙醇、吐溫-80、維生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等對藥物的促吸收作用，結(jié)果表明以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為基質(zhì)的雙氯芬酸鈉凝膠毒性較低。

鼻腔毒性主要表現(xiàn)為鼻黏膜損害

膽酸鹽、磷脂等均對鼻黏膜有一定的損傷，如灼燒感、疼痛等。膽酸鹽類在較低濃度(2％)時會產(chǎn)生強烈的鼻黏膜刺激性，高濃度(5％)時可導(dǎo)致鼻黏膜上皮結(jié)構(gòu)不規(guī)則，更高濃度時可使鼻纖毛或上皮細胞灶狀脫落，甚至完全脫落。一般認為，溶血磷脂酰膽堿(LPC)在低濃度時毒性不大，但超過1％可破壞黏液層的結(jié)構(gòu)，引起充血和鼻漏等局部刺激，使黏膜細胞的胞膜破損，導(dǎo)致鼻纖毛不可逆性損害。LPC的安全劑量未見報道，有研究表明，0.2％的LPC有明顯的促滲作用，同時毒性也較小。根據(jù)相似相容原理，與膽固醇結(jié)構(gòu)類似的藥物吸收促進劑更易與細胞膜相互作用而改變膜的滲透性，因此對含有甾體母核的藥物吸收促進劑進行結(jié)構(gòu)修飾，也有望得到低毒高效的藥物吸收促進劑。

皂苷類吸收促進劑對黏膜有強刺激性，尤其對鼻黏膜的刺激性更大，吸入微量即出現(xiàn)流淚、打噴嚏、口咽熱痛等反應(yīng)；皂苷類還有嚴重的溶血現(xiàn)象，微量即可引起紅細胞的破壞。通過結(jié)構(gòu)修飾或改變給藥途徑，可顯著減小皂苷類的毒性。此外，環(huán)糊精可與脂溶性藥物形成包合物，可增強水溶性，直接作用于上皮細胞；也可增強肽類和蛋白質(zhì)藥物的黏膜通透性，促進吸收并減小毒性，有望成為大分子藥物鼻黏膜給藥的主要吸收促進劑。

眼用藥物吸收促進劑切忌長期大量使用

國外研究人員研究了苯扎氯銨、西吡氯銨、Brij78、EDTA二鈉鹽等對離體家兔角膜水合作用的影響。差示掃描量熱法顯示，這些藥物吸收促進劑對角膜上皮有顯著的影響，可提高角膜的水化值。試驗表明，其與離體角膜的短時間接觸對角膜本身可能沒有毒副作用，但應(yīng)注意其長期使用的毒性。還有研究人員研究了氮酮、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基辛酰胺、癸基甲基亞砜等吸收促進劑對不同親水和親脂性藥物在離體角膜的吸收影響。結(jié)果顯示，0.1％的氮酮可使某些親水性藥物在角膜的透過率增加20倍。烴基氮雜環(huán)酮類吸收促進劑在眼科用藥中的毒性可能與其應(yīng)用的濃度和作用時間有關(guān)，低濃度、短時間使用時，對眼組織的毒性不大，但大劑量、長期使用則會造成眼毒性。

呼吸道和肺毒性也莫小視

氣管和肺部的噴霧劑型中也常用到藥物吸收促進劑。國外研究人員報道了高濃度(1％)表面活性劑L-9和GC對大鼠氣管和肺的毒性。向大鼠氣管單劑量灌注L-9100毫升后，從氣管到肺泡均有較為嚴重的損害：1天后，呼吸道上皮出現(xiàn)水腫、出血、炎癥細胞浸潤、細胞變形與脫落；3～7天后，肺損傷引起的修復(fù)代償作用又造成了上皮細胞過度增生和散在纖維化等不良反應(yīng)。GC的組織病理特征和L-9相似，主要的損害部位集中在肺泡。試驗表明，氣管內(nèi)灌注表面活性劑會導(dǎo)致嚴重的肺部急性炎癥，損害的分布范圍隨藥物吸收促進劑的不同而改變，說明對肺部噴霧給藥系統(tǒng)的吸收促進劑進行急性和長期毒理學(xué)的檢測是必不可少的。