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開發(fā)PPAR多通道激動劑須謹慎
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這個患者是一個王女士， 28歲，她的主訴便秘癥狀有十余年，這個患者是大便呢，平常是三五天一次，最近這患者發(fā)現(xiàn)呢，就是她有便意，但到廁所的時候就沒有力氣排出，愛出汗，氣短，大便其實不是很干硬，成條形的，有時候會有黏滯不爽，有胃脹，有腹脹的一些......
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這個是臨床上消化系統(tǒng)一個比較常見的疾病，很多原因都可以造成糜爛性胃炎，比如說我們的常見的是膽汁反流啊，對我們的胃黏膜造成損害，可以造成這個糜爛性胃炎，具體來說，在胃鏡下為什么稱為？糜爛為什么有時候稱為淺表，簡單跟大家說一下，就是淺表吧，他這......
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這個患者是一個嚴女士， 43歲，主訴啊就是這個口臭伴胃脘疼痛有三個月，這個患者三個月前，就自己感覺這個口臭是不可接受的，常常這個貪食辛辣食物，所以說口臭又會加重。伴有這個胃脘的有一個隱痛，還有脹悶不適，平時脾氣比較大，容易急躁易怒，還有感覺......
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在臨床上經(jīng)常見到這一類患者，就是感覺嗓子里有東西，咳嗽咳不出來，一般呢都當咽炎治了好多年。比方說臨床見到一些患者是老師用嗓子講話比較多，呃，講得多的時候會感覺聲音嘶啞，然后嗓子也比較累啊，氣力也不足。到耳鼻喉科去看，那么這個咽部啊，有這個充......
開發(fā)過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑曾經(jīng)受到藥物研發(fā)人員的青睞，認為其在2006~2012年將成為抗2型糖尿病的主要藥物，但是，今年的臨床試驗數(shù)據(jù)并不理想。最近，阿斯利康制藥公司停止了其雙通道PPAR激動劑Galida（Tesaglitazar）的開發(fā)，令這類藥物的開發(fā)前景布滿了陰影。
阿斯利康制藥公司稱，涉及2245名病人的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)沒有證明該藥和現(xiàn)有的2型糖尿病治療藥物相比有顯著的優(yōu)越性，特別是比較了其風險-利益評估結(jié)果。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)它會使血清肌酐上升，而腎小球濾過率下降。盡管這些副作用都是可逆性的，停藥后即自行消失，和腎毒性也沒有關(guān)聯(lián)。但值得注意的是，以前的4個Ⅲ期臨床試驗（GALLANT6、7、8、9）和一個Ⅱ期臨床試驗(ARMOR)都出現(xiàn)了相同的問題。
以前被寄予很大期望的雙通道PPAR激動劑都先后因為安全性問題被叫停，如2003年底默克制藥公司的MK－767，被FDA要求補充數(shù)據(jù)；2005年日本武田制藥公司的TAK－559；2003年初諾和諾德制藥公司的Ragalitazar（原開發(fā)企業(yè)是印度瑞迪制藥公司）；2001年葛蘭素史克制藥公司的Rarglitazar。2005年百事美施貴寶制藥公司退出和默克制藥公司聯(lián)合開發(fā)雙通道的PPAR激動劑，原因也是FDA要求提供更多關(guān)于安全性的臨床試驗數(shù)據(jù)。
從這些藥物的臨床試驗結(jié)果看，它們的治療窗和安全窗十分接近，可能不適宜繼續(xù)開發(fā)雙通道的化合物。而單通道激動劑，如貝脂類化合物（PPARα激動劑）及噻唑烷二酮類（PPARγ激動劑）已經(jīng)上市，并取得比較好的療效。
Galida曾經(jīng)被分析認為如果在2008年上市，2012年的銷售就可達到4.27億美元。仍處于開發(fā)中的此類化合物仍然有不少，甚至有三通道的PPAR激動劑被研究出來。其中，禮來和Ligand公司共同開發(fā)的Naveglitazar、三井制藥公司和Perlegen科學(xué)公司共同開發(fā)的Netoglitazone α－δ－γ三通道PPAR激動劑，以及羅氏制藥公司的PPARα激動劑K-ill都是在Ⅱ期臨床試驗階段就結(jié)束了。
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PPAR因能夠被過氧化物酶體增殖物激活而得名，是參與脂質(zhì)遷移和代謝過程的核受體。PPAR存在3種亞型：PPARα、PPARδ和PPARγ，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可促進脂肪細胞分化和抑制或促進脂肪生成，在脂類代謝中發(fā)揮重要作用。其在慢性?。ㄈ缣悄虿?、肥胖、動脈硬化和癌癥等）中的作用已得到廣泛研究。