中藥新型給藥系統(tǒng)研究生機(jī)盎然

有關(guān)資料顯示，目前全球給藥系統(tǒng)市場(chǎng)大約為1000億美元。未來5年內(nèi)，其將以平均20%的速率增長(zhǎng)。到2010年，給藥系統(tǒng)將占整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的20%以上，銷售額可達(dá)2200億美元。中藥作為中華民族的瑰寶，在這個(gè)誘人的領(lǐng)域中將如何發(fā)展？南京中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)段金廒教授針對(duì)近年來我國(guó)中藥新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展所做的總結(jié)，為人們展示了一個(gè)美好的發(fā)展前景。

中藥給藥系統(tǒng)研究漸受重視

隨著現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的廣泛滲入，中藥制劑新技術(shù)、新劑型、新設(shè)備和新輔料得到迅猛發(fā)展，其中給藥系統(tǒng)研究已成為當(dāng)前中藥制劑研究的前沿和熱點(diǎn)。

段金廒教授進(jìn)一步介紹說，國(guó)內(nèi)于20世紀(jì)90年代開始中藥給藥系統(tǒng)研究，經(jīng)過10多年的發(fā)展，在一些領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。目前，我國(guó)已有正清風(fēng)痛寧緩釋片（抗風(fēng)濕和類風(fēng)濕）和雷公藤緩釋片（抗類風(fēng)濕）兩個(gè)中藥新劑型上市；已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床研究的有燈盞花素緩釋片（治療腦血管疾?。?、黃楊寧緩釋片（治療心臟病），銀杏葉緩釋片（治療腦血管疾?。┖涂鄥⑺鼐忈屍ㄖ委熞腋危┑仁鄠€(gè)品種。截至今年，我國(guó)已申請(qǐng)有關(guān)中藥緩控釋和靶向給藥系統(tǒng)的專利近40項(xiàng)，具有代表性的專利有：馬錢子生物堿脂質(zhì)體及其制備方法、復(fù)方白芨微球、中藥丹參有效部位及其緩釋制劑與醫(yī)藥用途和制備方法、燈盞花素緩釋膠囊及其制備方法、生脈緩釋膠囊及其制備方法、含中藥環(huán)維黃楊星D的緩釋微丸和膠囊及制備方法、齊墩果酸口服緩釋片劑的制備方法、復(fù)方丹參緩釋片及制備方法等。

令人欣喜的是，中藥給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究近年來得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的大力支持。據(jù)了解，1999~2005年，國(guó)家自然科學(xué)基金共資助中藥給藥系統(tǒng)項(xiàng)目17項(xiàng)。在1999~2003年間，國(guó)家自然科學(xué)基金中藥制劑學(xué)受理與資助的項(xiàng)目中，有關(guān)中藥緩釋給藥系統(tǒng)的申請(qǐng)項(xiàng)目涉及蜂毒素、姜黃素、蒺藜莖葉總皂苷、薤白提取物、黃山藥、麝香保心丸等藥物；中藥靶向給藥系統(tǒng)涉及抗腫瘤毒性生物堿智能高分子及其載藥納米凝膠、苦參堿脂質(zhì)體、納米水飛薊賓免疫脂質(zhì)體、蟾毒靈納米粒注射劑、土貝母皂苷微囊、三苯氧胺草烏脂質(zhì)體、姜黃素固體脂質(zhì)納米粒、納米雄黃、葛根素納米粒、雙黃連納米球、羥基喜樹堿長(zhǎng)循環(huán)固體納米粒、丹參酮口服納米載體系統(tǒng)、大蒜油固體脂質(zhì)納米粒、薤白提取物淀粉納米粒等；中藥定位給藥系統(tǒng)涉及中藥口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究等；中藥透皮給藥系統(tǒng)涉及中藥保肝有效成分透皮給藥系統(tǒng)、復(fù)方丹參透皮給藥系統(tǒng)、附子及其小復(fù)方四逆湯水凝膠的電致孔透皮給藥等。

口服緩控釋給藥系統(tǒng)百花齊放

據(jù)段金廒教授介紹，緩釋和控釋制劑是中藥給藥系統(tǒng)的重點(diǎn)發(fā)展方向，其中以單體有效成分和單味中藥的有效部位的緩控釋制劑研究為多，這些緩釋制劑較之普通制劑具有更好的性能。如正清風(fēng)痛寧緩釋片，由中藥青風(fēng)藤的主要有效成分鹽酸青藤堿以羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備而成，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的總有效率較普通片顯著提高，且毒副作用明顯降低。雷公藤緩釋片，由中藥雷公藤的乙酸乙酯部位采用骨架緩釋技術(shù)和雙層壓片工藝制成，分為速釋和緩釋兩個(gè)部分，服用后30%的雷公藤有效成分在胃內(nèi)釋放，并迅速達(dá)到治療血藥濃度，70%在腸道緩慢釋放，保持體內(nèi)有效血藥濃度。與普通片比，其生物利用度高且毒副作用降低。燈盞花素骨架型緩釋微丸，以乙基纖維素和硬脂酸等為骨架材料，采用擠出滾圓法制備，能達(dá)到緩釋12小時(shí)的設(shè)計(jì)要求，釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散兼骨架溶蝕。此外，還有燈盞花素親水凝膠骨架緩釋片、葛根黃酮緩釋膠囊、蓮子心總堿緩釋片、苦參堿緩釋片、銀杏葉緩釋片、絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球、大黃提取物控釋片等研究。

近年來，中藥復(fù)方的緩控釋制劑研究開始引起重視，國(guó)內(nèi)對(duì)此研究較多。例如：左金緩釋膠囊，是將左金丸提取物制成微丸，以乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮為緩釋包衣材料包衣，裝入硬膠囊制成。其緩釋特征明顯，有效成分小檗堿兩小時(shí)累積釋放量為20%~30%，6小時(shí)累積釋放量為40%~50%，12小時(shí)達(dá)到77%。桂甘控釋膠囊，采用乙基纖維素和聚乙二醇作載體，將中藥復(fù)方桂甘湯提取物制成固體分散體，再裝入硬膠囊制備成控釋膠囊。體外實(shí)驗(yàn)表明，其釋藥速度接近零級(jí)。其他還有雙黃補(bǔ)緩釋藥條、復(fù)方中藥舒胸緩釋制劑、麝香保心pH值依賴型梯度釋藥微丸等研究報(bào)道。

口服定位給藥系統(tǒng)“鎖定”胃腸道

口服定位給藥系統(tǒng)主要包括胃滯留制劑和結(jié)腸靶向制劑，其特點(diǎn)是能將藥物選擇性地輸送到胃腸道特定部位，以速釋或緩釋的形式釋放藥物，能顯著提高治療消化道局部性疾病藥物的療效。據(jù)介紹，目前的研究已證明，中藥復(fù)方胃幽漂浮片，能在胃內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間釋放有效成分，可提高藥物對(duì)胃幽門螺旋桿菌的直接殺滅作用。復(fù)方羅布麻胃漂浮型控釋片，可提高藥物在胃及小腸上端的吸收率。此外，國(guó)內(nèi)研究人員還對(duì)小金丹胃漂浮緩釋膠囊、元胡止痛胃漂浮型控釋片、總丹酚酸胃內(nèi)滯留緩釋片和腸安康結(jié)腸定位微丸等進(jìn)行了深入研究。

靶向給藥系統(tǒng)研究“瞄準(zhǔn)”癌癥

據(jù)段金廒教授介紹，靶向給藥系統(tǒng)是通過載體將藥物選擇性地濃集于靶組織、靶器官或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，其常用載體有脂質(zhì)體、微球、微囊和納米粒等。國(guó)內(nèi)外研究人員在紫杉醇脂質(zhì)體和中藥毒性生物堿脂質(zhì)體方面進(jìn)行了大量研究工作。許多中藥生物堿，如喜樹堿、高三尖杉酯堿等具有顯著的抗癌作用，但毒副作用較大，而將其制成脂質(zhì)體后，可提高腫瘤組織的藥物量，提高療效，降低毒副作用。我國(guó)研究人員將喜樹堿包封于由二棕櫚磷脂酰膽堿-神經(jīng)鞘磷脂-磷脂酰肌醇組成的脂質(zhì)體，當(dāng)總磷脂與藥物的摩爾比為40誜1、膽固醇的摩爾分?jǐn)?shù)為1%時(shí)，可得到較高包封率，其血漿體外釋放特性為4小時(shí)內(nèi)迅速釋放50%，隨后的120小時(shí)內(nèi)緩慢釋放總藥量的50%。藥理研究表明，其具有明顯的抗腫瘤活性和較小的宿主毒性。另外，目前國(guó)內(nèi)涉及脂質(zhì)體研究的品種還有人參皂苷脂質(zhì)體、甘草次酸表面修飾脂質(zhì)體、甘草酸單銨脂質(zhì)體、紫杉醇磁性長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、硫酸黃連素脂質(zhì)體、漢防己甲素經(jīng)脂質(zhì)體、丹參多相脂質(zhì)體和香菇多糖脂質(zhì)體等。

微球也是一種重要的中藥靶向給藥載體。國(guó)外研究人員用聚乳酸等為載體材料，制備了粒徑為10~30微米和30~100微米的紫杉醇微球，其包封率為95%~100%，載藥量為0.6%，50天后紫杉醇從微球中釋放了10%~13%。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，紫杉醇微球可經(jīng)動(dòng)脈栓塞方法靶向治療腫瘤。此外，漢防己甲素白蛋白緩釋微囊、土貝母皂苷緩釋微囊、莪術(shù)油明膠微球、黃芪多糖納米粒、斑蝥素微球、去甲斑蝥素納米粒和中藥復(fù)方散結(jié)化瘀沖劑磁性微球等的研究也在深入進(jìn)行。

促滲劑促進(jìn)透皮給藥系統(tǒng)研究

段金廒教授指出，尋找新的透皮促滲劑和新型透皮給藥載體以提高中藥有效成分透皮速率和增加透皮量是中藥透皮給藥系統(tǒng)研究的重要課題。中藥揮發(fā)油及其聯(lián)合應(yīng)用作為新型促滲劑日益引起人們的重視，其中一些活血化瘀和芳香開竅類中藥，如當(dāng)歸、乳香、沒藥、丹參、紅花、川芎、冰片等，都能提高皮膚細(xì)胞的通透性和刺激皮膚腺體開口增大。相關(guān)研究表明，一般的桉葉油能增加氟尿嘧啶對(duì)大鼠皮膚的滲透率達(dá)59.6倍，弱于氮酮89.5倍，但其刺激性遠(yuǎn)低于氮酮；將桉葉油提純?yōu)?5%以上純度的桉油精后，其透皮促進(jìn)效果大增，與氮酮拉近（82.6倍），而桉油精中主要成分四氫香葉醇對(duì)曲馬多的透皮促進(jìn)效果較氮酮強(qiáng)1.2倍。

研究還發(fā)現(xiàn)，將麝香酮制成HP-β-環(huán)糊精包合物則透皮速率減慢；促滲劑對(duì)青藤堿脂質(zhì)體透皮貼劑經(jīng)皮滲透的影響研究顯示，氮酮、油酸和丙二醇等促滲劑可導(dǎo)致脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)的破壞，引起藥物滲漏，不利于脂質(zhì)體透皮吸收；將葛根素制成磷脂復(fù)合物后，其脂溶性加強(qiáng)，導(dǎo)致透皮速率增加。