細胞凋亡研究引人關注

細胞凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關系，如腫瘤、自身免疫性疾病等。也就是說，細胞凋亡不僅是一種特殊的細胞死亡類型，而且具有重要的生物學意義和臨床意義。因此，近年來，有關細胞凋亡的研究已成為生物學、醫(yī)學研究的一個熱點。進入2008年，國內外學者也在此領域獲得一些新進展。

凋亡細胞降解機制被揭示

在科技部“863”計劃和北京市科委資助下，北京生命科學研究所的研究人員完成一項研究，揭示了凋亡細胞的降解新機制。相關文章在2008年2月份的《發(fā)育（Development）》雜志在線發(fā)表。

在細胞凋亡過程中，即將凋亡的細胞會激活一種內源機制以促進快速死亡。然后，凋亡細胞會被臨近細胞或專門的吞噬細胞識別并吞噬降解。凋亡細胞的吞噬降解過程是整個細胞死亡程序中必不可少的一環(huán)。此環(huán)節(jié)障礙會引起諸如哮喘、類風濕性關節(jié)炎和狼瘡等炎癥疾病和自身免疫紊亂。迄今為止，關于凋亡細胞的吞噬已經有大量的研究結果，但是對吞噬小體的形成和成熟以及凋亡細胞的降解過程仍不清楚。

北京生命科學院研究人員在線蟲中克隆得到了基因unc-108，它是人類基因RabGTPase2在線蟲中的同源基因。研究首先發(fā)現(xiàn)該基因與凋亡細胞的降解過程有關，unc-108在吞噬細胞中表達并發(fā)揮功能，它主要影響凋亡細胞的降解而不是吞噬過程。他們還發(fā)現(xiàn)，與其他RabGTPases相類似，unc-108會影響細胞內吞作用，它主要是在從早期內含體到晚期內含體以及晚期內含體到溶酶體的轉運過程中起作用。unc-108可與多個因子在吞噬小體上共定位，研究人員推斷它可能通過介導吞噬小體的成熟來促進凋亡細胞的降解。

此次，我國研究人員發(fā)現(xiàn)了線蟲中調控凋亡細胞降解的首個新基因——unc-108。研究證實，小鼠Rab2在凋亡細胞的清除過程中可以替代線蟲unc-108的功能，說明Rab蛋白是活體中清除凋亡細胞的潛在的調節(jié)因子，并且這一功能在哺乳動物中是保守的。

新發(fā)現(xiàn)三個關鍵蛋白

2008年3月份，美國St.Jude兒童研究醫(yī)院的研究人員在《自然》雜志上的報道稱，他們發(fā)現(xiàn)了保護特定細胞不發(fā)生凋亡的蛋白質的工作機制。通過實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，如果三個分子中的任何一個被丟失，那么特定細胞就會喪失保護自己不發(fā)生凋亡的能力。

目前已發(fā)現(xiàn)，Kostmann綜合征（兒童的一種遺傳性粒細胞缺陷疾病，因粒細胞過多發(fā)生凋亡而導致）是由一種叫做Hax1蛋白缺乏而引起。他們培育出缺少Hax1基因的遺傳改造小鼠。結果顯示，這些小鼠大腦中的細胞凋亡導致廣泛的神經細胞降解，并在10到20周內死亡。而且，這些小鼠中免疫系統(tǒng)淋巴細胞發(fā)生凋亡比攜帶Hax1基因的小鼠的要快。這項研究揭示出Hax1對幫助細胞存活非常重要。

而且，這些小鼠所發(fā)生的情況與移除線粒體酶HtrA1（Parl）時的情況非常相似。

通過研究，研究人員發(fā)現(xiàn)Hax1和Parl會結伴出現(xiàn)在線粒體內膜中。當HtrA2在細胞基質中制造出來，并被轉運到線粒體中，而且，這種酶必須切除一個區(qū)域才能有活性。而這種切除是由Hax1/Parl完成的，而且能夠確保剪切的精確。沒有Hax1，這種剪切就不能發(fā)生，HtrA2仍然保持惰性狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，具有活性的HtrA2，能夠抑制一種叫做Bax的蛋白質結合到線粒體外膜的反應。而外膜中Bax的積累，能啟動一個與細胞死亡相關蛋白質活化的生化反應鏈。

調控凋亡開關抑制腫瘤擴散

一般認為，癌細胞失去了通過細胞凋亡進行自我毀滅的能力，因此它對化療和放療并不敏感。失去細胞凋亡的能力是因為一種控制自我死亡過程的分子開關的丟失，所以研究人員一直想通過恢復者這種開關能力來使癌細胞獲得凋亡的能力。人們已經知道，CD95細胞表面蛋白可以通過結合CD95L而被激發(fā)，從而產生細胞凋亡過程的級聯(lián)生化信號。

膠質母細胞瘤的生長具有非常強的浸潤性，而且對于放療和化療具有高抗性，因此，在目前的臨床治療中，外科手術往往無法將其切除干凈，而內科保守治療的效果非常差。所以研究如何抑制膠質母細胞瘤擴散是一項重要課題。

德國國家癌癥中心的研究人員最近的研究發(fā)現(xiàn)，膠質母細胞瘤存在大量的CDD95L則大量存在于健康組織和癌癥組織的交界處。但是，奇怪的是，在膠質母細胞瘤中，兩者的結合并沒有激發(fā)癌癥細胞凋亡，甚至更糟糕的是，兩者的結合產生了一種MMP9蛋白。這種蛋白是一種“分子剪刀”，能夠破壞不同組織之間的交織蛋白纖維網絡，從而幫助癌細胞入侵不同組織。研究人員通過動物實驗證明，利用抑制CD95的抗體治療小鼠的膠質母細胞瘤，可以阻滯它的肆意生長擴散。

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細胞凋亡研究概況

1965年，澳大利亞科學家發(fā)現(xiàn)，結扎鼠門靜脈后，電鏡觀察到肝實質組織中有一些散在的死亡細胞，這些細胞的溶酶體并未被破壞，顯然不同于細胞壞死。這些細胞體積收縮、染色質凝集從其周圍的組織中脫落并被吞噬機體無炎癥反應。

1972年，Kerr等三位科學家首次提出了細胞凋亡的概念，宣告了對細胞凋亡的真正探索的開始，在此之前，關于胚胎發(fā)育生物學、免疫系統(tǒng)的研究，肝細胞死亡的研究都為這一概念的提出奠定了基礎。

在上世紀七八十年代，科研人員利用光鏡和電鏡對形態(tài)學特征進行了詳細的研究，細胞凋亡的研究主要停留在形態(tài)學及生物化學研究階段。

最近幾年，細胞凋亡進入分子生物學研究階段，研究內容涉及到與細胞凋亡的相關基因及調控，細胞凋亡的信號轉導，與細胞凋亡的各種分子及其相互作用及相互關系。

細胞凋亡之所以成為人們研究的一個熱點，在很大程度上決定于細胞凋亡與臨床的密切關系，因為凋亡及其機制的研究，闡明了一大類免疫病的發(fā)病機制。例如，人們發(fā)現(xiàn)，HIV病毒感染造成CD4+細胞減少是通過細胞凋亡機制；腫瘤的發(fā)生是由于凋亡受阻所致；細胞凋亡與自身免疫病以及神經系統(tǒng)的退行性病變密切相關。