攻擊腫瘤血管生長的新武器：抑制胎盤生長因子

據(jù)中國醫(yī)藥報(bào)訊 已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的Bevacizumab是一種對(duì)抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，它點(diǎn)燃了腫瘤學(xué)家的巨大熱情。Bevacizumab首次通過抑制血管新生來治療癌癥。美國研究人員Fischer及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)最新研究顯示，單克隆抗體可抑制另一種血管新生蛋白——胎盤生長因子（PIGF），從而可能成為人類抗血管新生治療癌癥的有效方法。

腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種不同量的血管新生因子，包括VEGF、PlGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1和angiopoietin-2。缺氧誘導(dǎo)因子1介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄編碼這些蛋白，由于氧利用率低使得這種缺氧誘導(dǎo)因子水平在很多腫瘤中都很高，然后隨著基因改變而使致癌基因活化，導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活。血管新生因子一旦生成，即通過兩種機(jī)制刺激血管新生：第一，通過結(jié)合至腫瘤周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞的同源受體而發(fā)揮局部作用，受體結(jié)合刺激這些細(xì)胞生成新毛細(xì)血管分枝，從已有的主血管向腫瘤供應(yīng)血液。第二，分泌的血管新生因子與遠(yuǎn)距離細(xì)胞上的受體結(jié)合（包括骨髓），然后刺激這些細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，再回歸至腫瘤部位。這些新生細(xì)胞通過進(jìn)入新生血管或通過旁分泌產(chǎn)生另外的血管新生因子來促進(jìn)血管的形成。

雖然業(yè)已證明VEGF和PIGF都參與這兩種機(jī)制，但總的數(shù)據(jù)說明，VEGF與VEGF受體2（VEGFR-2）的結(jié)合至為關(guān)鍵，因?yàn)樗芗せ顑?nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增殖并維持其存活。PIGF與VEGF受體1（VEGFR-1）的結(jié)合也很重要，能引起巨噬細(xì)胞和其他骨髓生成因子的聚集。這兩種蛋白功能的區(qū)別在于，小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VEGF為胎兒正常血管形成及發(fā)育所必需，而PIGF在這些過程中并非必需。

Fischer及其同事報(bào)告在小鼠癌癥模型中，用抗PIGF抗體治療能抑制腫瘤生長、血管新生及巨嗜細(xì)胞聚集；而用抗VEGFR-2抗體治療可抑制腫瘤生長和血管新生，但并不抑制巨嗜細(xì)胞聚集。骨髓細(xì)胞聚集是腫瘤對(duì)抗抗VEGF療法的主要機(jī)制。同預(yù)期的一樣，抗VEGFR2抗體對(duì)一些腫瘤作用明顯，而抗PIGF治療對(duì)另外一些腫瘤作用明顯。聯(lián)合這兩種抗體治療比任何一種單一療法對(duì)腫瘤生長所起的抑制作用都大，這說明兩種抗體有不同的作用機(jī)理。聯(lián)合療法對(duì)淋巴管新生的抑制作用也強(qiáng)于任何一種單一療法。因此，不管是血管轉(zhuǎn)移還是淋巴轉(zhuǎn)移都會(huì)受到影響。這些結(jié)果為人類抗PIGF抗體臨床試驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的臨床前數(shù)據(jù)支持。

雖然臨床前實(shí)驗(yàn)效果卓著，但臨床試驗(yàn)中Bevacizumab顯示對(duì)人類有效但不強(qiáng)，而其他抗血管新生藥則對(duì)人類無效。這與臨床前實(shí)驗(yàn)所用的腫瘤模型有關(guān)。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，將百萬腫瘤細(xì)胞注入皮下組織（異種皮移植）或原器官（通過原位移植），以此引起腫瘤的快速生長，導(dǎo)致需要大量的新生血管。這種需求不能通過激活局部血管細(xì)胞來獲得滿足，需要骨髓源性血管新生細(xì)胞的補(bǔ)充。既然大部分人類癌癥在數(shù)年內(nèi)都發(fā)展緩慢，那么小鼠移植模型似乎高估了血管新生抑制劑的治療作用，特別是那些阻斷骨髓源性細(xì)胞聚集抑制劑的作用。

對(duì)于采用抗PIGF抗體治療的小鼠，F(xiàn)ischer等人并沒有觀察到用抗VEGFR-2抗體治療所出現(xiàn)的代表性副作用。雖然與VEGF相比，PIGF并非構(gòu)建和維持“健康血管”所必須，但Fischer及其同事之前亦曾證明PIGF像VEGF一樣，在局部缺血誘導(dǎo)的血管新生中起重要作用。因此，采用任何一種抗體治療（特別是采用兩種抗體進(jìn)行聯(lián)合治療）都可能造成并存的冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病的惡化。

不考慮這些警告，單純的證據(jù)說明，與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞在很多人類癌癥的發(fā)病過程中起重要作用，這也說明抗PIGF療法可能是抗擊癌癥的重要新式武器之一。