內(nèi)啡肽系統(tǒng)和體外循環(huán)心臟手術

作者：鄭紅

阿片以及合成的各種阿片類活性堿用于止痛已有近千年的歷史，至七十年代，人們發(fā)現(xiàn)了廣泛存在于神經(jīng)組織中的阿片受體，以及幾種內(nèi)源性的阿片樣肽類，如內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽等。在體外循環(huán)心臟手術中，內(nèi)啡肽系統(tǒng)參予機體的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，影響機體的免疫功能、心血管反應和呼吸功能等。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)

從七十年代開始，Gilbert等發(fā)現(xiàn)應激反應能引起機體特殊部位分泌多種內(nèi)源性阿片肽，并與不同的受體結合。經(jīng)過不斷努力，目前共發(fā)現(xiàn)了五種阿片受體，分別是μ受體、δ受體、κ受體、σ受體和ε受體，其中μ受體又分為μ1和μ2受體。這些受體分布在痛覺傳導區(qū)以及與情緒和行為有關的區(qū)域，集中分布在導水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū)。這些復雜的受體可以被不同的激動劑激活，產(chǎn)生不同的生物效應。例如主要分布于腦干的μ受體被嗎啡激活后，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體只產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用而不抑制呼吸[1]。

與阿片受體發(fā)生特異性結合的內(nèi)源性肽類物質(zhì)有內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽，它們廣泛存在于腦、垂體、胎盤、胃腸道和血漿中，表現(xiàn)出明顯的阿片活性，并參予與性格、情緒和行為有關的腦功能活動。內(nèi)啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中β內(nèi)啡肽大量存在于垂體中。腦啡肽是內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)中兩種特殊的五肽化合物：亮氨酸和甲硫氨酸腦啡肽，含有與嗎啡相似的活性基團。在離體突觸阿片結合測定中，腦啡肽、α內(nèi)啡肽和γ內(nèi)啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內(nèi)啡肽的活性則5～10倍于嗎啡。內(nèi)啡肽的鎮(zhèn)痛作用只在大腦內(nèi)給予時方能見到，但尚未證實外周給藥是否有鎮(zhèn)痛活性。內(nèi)源性肽類物質(zhì)、阿片受體和內(nèi)啡肽神經(jīng)元共同組成了內(nèi)啡肽系統(tǒng)。

八十年代，根據(jù)免疫學分析，人們搞清了三個內(nèi)源性肽類物質(zhì)前體分子的DNA序列[2]，分別命名為腦啡肽原、ACTH/內(nèi)啡肽原和強啡肽原。與典型的肽激素相似，阿片類前體無生物活性，依靠酶分解轉(zhuǎn)化才能產(chǎn)生具有活性的分子。所有天然內(nèi)啡肽的始端都有四個相同的氨基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。

各種內(nèi)啡肽性質(zhì)的不同，反映出除這部分以外其它結構的延伸。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與應激反應

心臟手術是很強的應激反應過程[3]，麻醉、疼痛、體外循環(huán)非生理性灌注、血流動力學的改變、低溫、血液稀釋、血液與異物表面的接觸、肝素化等一系列刺激均會影響機體的神經(jīng)體液反應，引起應激激素的分泌增多，導致機體生理功能的改變。如何調(diào)節(jié)應激反應的程度，是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。

Hynyne等[4]發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)心臟手術中血漿的β-內(nèi)啡肽的水平增高；Lacoumenta等[5]同時測定了體外循環(huán)過程中的β-內(nèi)啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長激素（GH）、糖皮質(zhì)激素、胰島素等的水平，指出應激反應時激素分泌的顯著變化。這些變化在麻醉誘導、切皮時以及體外循環(huán)中達到高峰，術后可逐漸恢復。

Guillemin等[6]研究發(fā)現(xiàn)，手術引起應激反應時，β-內(nèi)啡肽合成增多的同時伴有ACTH的分泌。β-內(nèi)啡肽和ACTH均來源于垂體，受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）的調(diào)節(jié)，并受腎上腺的反饋控制。CRF、β-內(nèi)啡肽和ACTH均自律性地保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的穩(wěn)定和調(diào)控疼痛。Bloom的研究表明[6]，腦啡肽在腦內(nèi)的存在比內(nèi)啡肽更為廣泛，它與β-內(nèi)啡肽的濃度無相關關系。

因為內(nèi)啡肽調(diào)節(jié)應激引起的鎮(zhèn)痛狀態(tài)，所以可以用以血漿內(nèi)啡肽水平來推斷中樞類阿片通路活性的大致情況。手術創(chuàng)傷后臨床上的疼痛程度可以用測定血漿內(nèi)啡肽判定。但由于許多內(nèi)啡肽系統(tǒng)的動態(tài)成分以及各部位的復雜排列，所以用簡單的方法難以進行解釋。目前使用的β-內(nèi)啡肽的放射免疫分析法可以測定β-內(nèi)啡肽的免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反應[5]。

應激反應中，內(nèi)源性類阿片肽自身產(chǎn)生許多生物效應，同時調(diào)節(jié)著許多激素的反應。Roger等[6]認為β-內(nèi)啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加壓素（AVP）、胰高血糖素和胰島素的分泌，抑制生長抑素的分泌。這些效應不是直接作用于垂體而產(chǎn)生的，是通過影響下丘腦的傳入神經(jīng)而起作用的。

外源性的阿片類物質(zhì)可作用于阿片受體，通過負反饋的調(diào)節(jié)來減少內(nèi)源性阿片物質(zhì)的分泌。嗎啡可以通過抑制內(nèi)啡肽通路來減弱手術引起的激素和自主神經(jīng)反應，減弱傷害性刺激經(jīng)傳入通路抵達下丘腦，并在應激狀態(tài)下抑制垂體和腎上腺激素的釋放。例如應激反應使人體的血漿GH水平增高，如果事先使用阿片制劑治療則人體的血漿GH就減少，從而降低了手術的應激反應。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與免疫作用

近年來應激激素以免疫系統(tǒng)作為標靶已逐步引起重視[2]。手術或創(chuàng)傷后，患者常出現(xiàn)免疫功能的紊亂，這可能與內(nèi)啡肽有一定關系。Shavit等指出，白細胞代謝產(chǎn)物能直接刺激垂體ACTH和β-內(nèi)啡肽的釋放，阿片制劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)會影響機體免疫功能，從而提出了免疫-阿片類物質(zhì)相互作用的理論。

阿片制劑和類阿片物質(zhì)可與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞和補體相結合，目前ACTH和類阿片物質(zhì)已在淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞和血小板中檢出。白細胞干擾素雖不能從類阿片物質(zhì)前體因子中衍生，但在結構上與其十分相似，并具有類阿片肽或ACTH相似的生物效應。在離體試驗中阿片類

藥物會影響免疫功能的測定，而在體內(nèi)試驗時，如果注用阿片制劑或其他拮抗藥也能改變免疫過程和結果。

對異物抗原敏感的免疫系統(tǒng)能激發(fā)神經(jīng)-內(nèi)分泌的一系列連鎖反應。在這個過程中阿片類物質(zhì)也起著作用，甚至由此而造成感染性休克。目前臨床已應用納洛酮治療臨床感染性休克，顯示了一定的療效。

類阿片物質(zhì)與心血管、呼吸反應

阿片類藥物對心血管的反應已有大量研究報道[2]，Randich等指出心血管功能的系統(tǒng)調(diào)節(jié)是和疼痛感覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)緊密相連的。將類阿片肽注入腦內(nèi)可導致長時間的心動過緩，這可能與迷走神經(jīng)受興奮有關。嗎啡有抗室顫的作用，并同時出現(xiàn)迷走神經(jīng)作用，給予阿托品或迷走神經(jīng)切斷術后這種保護作用就消失。芬太尼也有抗室顫作用，特別是當應激反應激活交感神經(jīng)系統(tǒng)時，但這種作用也可被迷走神經(jīng)的切斷術所解除。

研究證實：休克時心血管功能障礙很可能是由于β-內(nèi)啡肽作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體所致。在外周使用阿片受體拮抗藥如納洛酮能增強心肌變力變時性能，特別是在由交感傳出維持血壓的情況下更是如此。阿片類藥物能抑制P物質(zhì)、多巴胺以及去甲腎上腺素的釋放，反映了它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多部位的作用。

阿片類藥物抑制呼吸，會延長手術后患者的置管時間。硬膜外給阿片類藥物后，可能發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制，這是阿片與延髓和腦橋呼吸傳導通路作用的結果，與心血管調(diào)節(jié)的其它整合部位也有關系。向腦內(nèi)注入類阿片肽，血壓、心率和呼吸同時發(fā)生改變。嗎啡作為μ激動藥對呼吸的抑制最明顯，并與劑量成正比，潮氣量下降，大劑量時呼吸頻率才受到影響，對CO2的敏感性降低。阿片類藥物還抑制缺氧反應，甚至到無反應的程度。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與心臟手術

有關體外循環(huán)心臟手術中內(nèi)啡肽系統(tǒng)的變化目前正在進一步研究中。多數(shù)研究表明體外循環(huán)中內(nèi)啡肽處于一個高水平狀態(tài)[7]，與手術前后存在顯著的差異。同時伴有其它應激激素的分泌增多。由于體外循環(huán)中多因素的影響，如血容量的變化、血流動力學的改變、血液稀釋減弱激素的活性、乳酸堆積、輸入庫血等，造成各激素分泌無相關性[5]。單用阿片類藥物或加大劑量不可能完全抑制激素的分泌，阿片制劑結合特異性的激素阻滯劑如生長抑素有助于減輕應激反應[8]。Howie等[9]給心臟手術的患者術前口服氯壓定可以減少術中阿片藥物的用量，患者術后清醒較早，但對體外循環(huán)中β-內(nèi)啡肽的濃度無影響。

Heydorn等[10]指出應激導致的冠脈痙攣會增加心肌的需氧量，是造成心肌缺氧的原因之一。應激激素的增多也可能導致心肌的缺氧加劇，這是否與內(nèi)啡肽的增多有關尚無定論。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，正常灌注壓、低流量灌注和低壓灌注條件下，內(nèi)啡肽的增多并無差異，但低壓灌注組的心室功能下降最明顯，且不能用納洛酮來改善心肌功能的狀況。

總之，對內(nèi)啡肽系統(tǒng)在體外循環(huán)心臟手術中的生理學和功能還有很多問題需要進一步闡明，在手術應激反應中內(nèi)啡肽充當著重要的角色，需要人們更多的認識。

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