rBS－WC疫苗——二十年磨礪出的防霍亂利劍

本報記者 朱國旺

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所馬清鈞研究員等科研人員，歷經(jīng)近20年的研究，于本世紀(jì)初成功研制出了國家一類新藥rBS-WC口服霍亂疫苗。這是擁有我國自主知識產(chǎn)權(quán)、世界上首個獲準(zhǔn)使用的腸溶膠囊劑型口服霍亂疫苗。這一疫苗在工藝、劑型、副反應(yīng)率等方面均有新的創(chuàng)新和特色，優(yōu)于國外同類疫苗，研究成果曾獲全軍重大科技成果獎和北京市科技進(jìn)步一等獎等多項(xiàng)獎勵。

口服霍亂疫苗有局部免疫優(yōu)勢

霍亂是一種威脅人類生存的烈性腸道傳染病，是我國甲類傳染病之一。自有歷史記載以來，全球共有七次霍亂大流行，每次大流行都導(dǎo)致數(shù)十萬乃至上百萬人感染，成千上萬人死亡。時至今日，霍亂仍在全球多個國家肆虐。

在1883年第五次全球性霍亂流行期間，德國醫(yī)生羅伯特·科赫從霍亂患者的糞便中分離出霍亂病原體——霍亂弧菌，并提出了判斷該病原體的科赫法則。這一系列的研究成果使他獲得了1905年的諾貝爾獎。其后，人們發(fā)明了治療霍亂的抗生素。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，霍亂的病死率得到了有效遏制。但目前霍亂弧菌已經(jīng)對抗生素產(chǎn)生了很強(qiáng)的耐藥性，再加上環(huán)境惡化、衛(wèi)生設(shè)施落后、居住條件惡劣、營養(yǎng)不良等因素影響，霍亂的發(fā)病人數(shù)隨后又呈上升趨勢。

20世紀(jì)60年代，國際上曾研制出多種腸道外霍亂疫苗，但在使用中人們發(fā)現(xiàn)，這種免疫接種的副作用甚大，免疫保護(hù)率僅為50％～70％，而且有效預(yù)防期也只有短短的3～6個月。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會決定于1999年起停止使用。

馬清鈞研究員說：“霍亂是一種腸道傳染病，所以，能使腸道對霍亂產(chǎn)生局部免疫非常重要，而采用注射方法顯然不可能引起腸道局部免疫?！?/p>

WHO稱，從長遠(yuǎn)看，供水、衛(wèi)生設(shè)施、食品安全以及社區(qū)對預(yù)防措施的認(rèn)識方面的改善是預(yù)防霍亂和其他腹瀉病的最佳手段。但是，經(jīng)證實(shí)安全有效的口服霍亂疫苗最近已可供個人使用，在某些呈地方性流行以及流行的情況下應(yīng)使用口服霍亂疫苗。

口服疫苗能誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生抗體，而腸道又是抗擊霍亂的前線。不僅如此，口服疫苗還能降低醫(yī)療成本，避免不必要的醫(yī)療傷害。因此，近年來口服霍亂疫苗取得了較大發(fā)展。

rBS－WC疫苗被WHO認(rèn)可

在我國“七五”期間，馬清鈞和其他研究人員就對口服霍亂疫苗進(jìn)行立項(xiàng)研究。針對減毒或滅毒疫苗存在的可能危害，馬清鈞決定采用基因工程方法進(jìn)行基因重組，以獲得霍亂疫苗。這一研究項(xiàng)目被列為國家“七五”攻關(guān)項(xiàng)目。

1987年，這一研究又獲得國家“863”計劃的基金資助，此后又連續(xù)獲得3次“863”計劃的資助。馬清鈞等研究人員率先采用基因工程技術(shù)，成功地構(gòu)建了高效分泌表達(dá)毒素B亞單位的基因工程大腸桿菌（rBS），其結(jié)構(gòu)、理化活性、免疫原性與天然的大腸桿菌毒素亞單位（BS）完全相同。隨后，他們又很快研究出由rBS與殺死的霍亂弧菌O抗原及其他菌體抗原組構(gòu)成的rBS－WC疫苗。

后來，馬清鈞和其他研究人員建立了中試基地，順利地對rBS-WC疫苗進(jìn)行了組構(gòu)、工藝、動物免疫實(shí)驗(yàn)及生產(chǎn)工藝的研究。1989年，該疫苗被批準(zhǔn)進(jìn)行志愿者試驗(yàn)：“七五”、“八五”期間，他們先后進(jìn)行了Ⅰ期24人、Ⅱ期369人的臨床觀察；“九五”期間，他們對該疫苗進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并將試驗(yàn)人群擴(kuò)大到6097人。試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗具有很好的安全性和免疫原性，不僅可用于對霍亂的預(yù)防，而且對產(chǎn)毒性大腸桿菌引起的腹瀉等也有保護(hù)作用。2000年6月，rBS－WC疫苗獲得國家一類新藥證書。

盡管在1999年，瑞典推出了口服水劑重組霍亂疫苗，比我國推出腸溶膠囊劑型rBS－WC疫苗早了一年。但我們的rBS－WC疫苗在組構(gòu)、劑型、副反應(yīng)、免疫后抗體陽轉(zhuǎn)率、抗體滴度增長倍數(shù)及持續(xù)時間上，均優(yōu)于國外的口服水劑霍亂疫苗。

目前，該疫苗已成為WHO正式推薦的3種口服霍亂疫苗之一，WHO對其的評價是：新一代霍亂疫苗中，只有rBS-WC疫苗在現(xiàn)場試驗(yàn)中顯示了明確的保護(hù)作用。因而，對即刻有霍亂流行風(fēng)險的人群，可考慮使用這種疫苗。與此同時，WHO也提到，目前可獲得的口服霍亂疫苗表明了研發(fā)進(jìn)展是令人鼓舞的，但是還須提高疫苗效果以保護(hù)那些最急需使用的人群，以預(yù)防各種流行性霍亂菌株的侵襲?？梢姡魜y疫苗的研制仍有很大的發(fā)展前景。