《組織學(xué)與胚胎學(xué)》 （一）肝小葉

肝小葉（hepatic lobule）是肝的基本結(jié)構(gòu)單位，呈多角棱柱體，長(zhǎng)約2nm，寬約1mm ,成人肝約有50萬(wàn)～100萬(wàn)個(gè)肝小葉（圖13－9）。小葉之間以少量結(jié)締組織分隔，有的動(dòng)物（如豬）的肝小葉分界明顯，而人的肝小葉間結(jié)締組織很少，相鄰肝小葉常連成一片，分界不清（圖13－10）。肝小葉中央有一條沿其長(zhǎng)軸走行的中央靜脈（central vein），中央靜脈周?chē)谴笾鲁史派錉钆帕械母渭?xì)胞和肝血竇。

圖13－9 肝小葉模式圖

圖13－10 肝小葉橫切圖

正常肝內(nèi)的結(jié)締組織僅占肝體積的4％左右，主要分布在肝小葉之間，肝小葉則占肝體積96％。肝細(xì)胞是構(gòu)成肝小葉的主要成分，約占肝小葉體積的75％。肝細(xì)胞以中央靜脈為中心單行排列成板狀，稱(chēng)為肝板（hepatic plate）。肝板凹凸不平，大致呈放射狀，相鄰肝板吻合連接，形成迷路樣結(jié)構(gòu)。肝板之羊?yàn)楦窝]，血竇經(jīng)肝板上的孔互相通連，形成網(wǎng)狀管道（圖13－11）。在切片中，肝板的斷面呈索狀，稱(chēng)肝索（hepatic cord）（圖13－12）。肝細(xì)胞相鄰面的質(zhì)膜局部凹陷，形成微細(xì)的小管，稱(chēng)膽小管，膽小管在肝板內(nèi)也相互連接成網(wǎng)（圖13－11）。

圖13－11 肝板、肝血竇與膽小管關(guān)系模式圖

圖13－12 肝索與肝血竇

1．肝細(xì)胞肝細(xì)胞（hepatocyte）體積較大，直徑20～30μm，呈多面體形。肝細(xì)胞有三種不同的功能面：血竇面、細(xì)胞連接面和膽小管面。血竇面和膽小管面有發(fā)達(dá)的微絨毛，使細(xì)胞表面積增大。相鄰肝細(xì)胞之間的連接面有緊密連接、橋粒和縫隙連接等結(jié)構(gòu)（圖13－13）。

圖13－13 肝細(xì)胞、肝血竇、竇周隙及膽小管的關(guān)系圖解

圖13-14 大鼠肝細(xì)胞電鏡像 ×16100

N細(xì)胞核，RER粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，M線粒體，G高爾基復(fù)合體，Ly溶酶體，BC膽小管

（上海醫(yī)科大學(xué)電鏡室供圖）

肝細(xì)胞核大而圓，居中央，常染色質(zhì)豐富豐色淺，核膜清楚，核仁1至數(shù)個(gè)。部分肝細(xì)胞（約25％）有雙核，有的肝細(xì)胞的核體積較大，為多倍體核。肝細(xì)胞核DNA含量分析，正常成體肝細(xì)胞以四倍體核占多數(shù)，約占肝細(xì)胞總數(shù)的70％左右，還有少量八倍體肝細(xì)胞。一般認(rèn)為，雙核肝細(xì)胞和多倍體肝細(xì)胞的功能比較活躍。肝細(xì)胞是一種高度分化并具有多種功能的細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)各種細(xì)胞器豐富而發(fā)達(dá)，并含有糖原，脂滴等內(nèi)涵物（圖13－14）。細(xì)胞器和內(nèi)涵物的含量與分布常因細(xì)胞的功能狀況或飲食變化而變動(dòng)。在HE染色切片中，肝細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，并含有散在的嗜堿性物質(zhì)，它是由粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組成的結(jié)構(gòu)。

線粒體:每個(gè)肝細(xì)胞約有2000個(gè)左右，遍布于胞質(zhì)內(nèi)，為肝細(xì)胞的功能活動(dòng)不斷提供能量。

粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（RER）：成群分布于胞質(zhì)內(nèi)，是肝細(xì)胞合成多種蛋白質(zhì)的基地。血漿中的白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、補(bǔ)體蛋白以及許多載體蛋白等都是在RER的核糖體上合成。然后經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池轉(zhuǎn)移到高爾基復(fù)合體，組裝形成運(yùn)輸小泡或直接經(jīng)胞質(zhì)的基質(zhì)，從血竇面排出。

滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（SER）：廣泛分布于胞質(zhì)內(nèi)，SER膜上有多種酶系分布，如氧化還原酶、水解酶、轉(zhuǎn)移酶、合成酶等。肝細(xì)胞攝取的各種有機(jī)物可在SER進(jìn)行連續(xù)的合成、分解、結(jié)合和轉(zhuǎn)化等反應(yīng)，故肝細(xì)胞SER有多種功能，如膽汁合成和膽紅素、脂類(lèi)與激素的代謝以及生物轉(zhuǎn)化等。膽汁中的重要成分膽酸，是在SER的酶作用下由膽固醇轉(zhuǎn)變而成。肝細(xì)胞從血液中攝取的脂肪酸，是在SER的酶作用下由膽固醇轉(zhuǎn)變而成。肝細(xì)胞從血液中攝取的膽紅素，在SER上的葡萄糖酸轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘慕Y(jié)合膽紅素，經(jīng)膽汁排出。肝細(xì)胞攝取的脂肪酸，在SER上再度酯化為甘油三脂，并與蛋白質(zhì)結(jié)合形成極低密度脂蛋白（VLDL）。多種激素尤其是類(lèi)固醇激素的滅活，也是在SER上進(jìn)行的。機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的某些有毒產(chǎn)物或從腸道吸收入肝的有害物質(zhì)（藥物、腐敗產(chǎn)物等），經(jīng)SER的酶氧化、還原、水解、結(jié)合等生物轉(zhuǎn)化作用，使其毒性減弱或水溶性增強(qiáng)而易于排泄。若經(jīng)常服用某些藥物（如巴比妥等），可促使肝細(xì)胞的SER增生，酶活性增強(qiáng)，機(jī)體對(duì)這些藥物的耐受性也增強(qiáng)。

高爾基復(fù)合體：每個(gè)肝細(xì)胞約有50個(gè)。高爾基復(fù)合體參與肝細(xì)胞的分泌活動(dòng)，RER合成的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到高爾基復(fù)合體進(jìn)行加工或貯存，然后經(jīng)運(yùn)輸小泡由血竇面排出。肝細(xì)胞近膽小管處的高爾基復(fù)合體尤為發(fā)達(dá)，與膽小管面質(zhì)膜的更新及膽汁的排泌有關(guān)。

溶酶體：數(shù)量和大小不一。肝細(xì)胞吞飲的物質(zhì)、退化的細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)過(guò)剩物質(zhì)常與溶酶體融合，被水解酶消化分解，或滯留在溶酶體內(nèi)。溶酶體的這種作用，對(duì)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)的不斷更新和細(xì)胞正常功能的維持十分重要。

過(guò)氧化物酶體（微體）：為圓形小體，大不不一，人肝細(xì)胞微體呈均質(zhì)狀結(jié)構(gòu)，有的動(dòng)物（鼠）肝細(xì)胞微體有致密核芯。微體內(nèi)主要含過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶，它們可將細(xì)胞代謝產(chǎn)生的過(guò)氧化氫還原為水，以消除過(guò)氧化氫對(duì)細(xì)胞的毒性作用。微體內(nèi)還有黃嘌呤氧氧化酶等，它們能將核酸的代謝產(chǎn)物嘌呤氧化為尿酸，由尿中排出。鼠肝細(xì)胞微體內(nèi)的核芯含尿酸氧化酶，人肝細(xì)胞微體內(nèi)無(wú)核芯，也不含尿酸氧化酶。

內(nèi)涵物：肝細(xì)胞內(nèi)有糖原、脂滴、色素等內(nèi)涵物，它們的含量因機(jī)體的生理和病理狀況的不同而異。進(jìn)食后糖原增多，饑餓時(shí)糖原減少。正常肝細(xì)胞內(nèi)脂滴少，肝病時(shí)脂滴多。肝細(xì)胞胞質(zhì)的色素有膽紅素、含鐵血黃素、脂褐素等，它們也可以貯存在溶酶體內(nèi)，脂褐素的含量隨機(jī)體年齡的增長(zhǎng)而增多。

2．肝血竇肝血竇（hepatic sinusoid）位于肝板之間，互相吻合成網(wǎng)狀管道。血竇腔大而不規(guī)則，血液從肝小葉的周邊經(jīng)血竇流向中央，匯入中央靜脈。血竇壁由內(nèi)皮細(xì)胞組成，竇腔內(nèi)有定居于肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞和大顆粒淋巴細(xì)胞。

內(nèi)皮細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成肝血竇壁的主要成分，細(xì)胞扁而薄，含核的部分凸向竇腔。扁薄的胞質(zhì)有許多大小不等的窗孔，小者直徑0.1μm，大者直徑達(dá)1～2μm，小窗孔常聚集成群，形成篩樣結(jié)構(gòu)，孔上無(wú)隔膜（圖13－15）。胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器較少，但吞飲小泡較多。內(nèi)皮外無(wú)基膜，伏見(jiàn)散在的網(wǎng)狀纖維（圖13－13）。內(nèi)皮細(xì)胞間常有0.1～0.5μm寬的間隙。因此肝血竇通透性大，血漿中除乳糜微粒外，其他大分子物質(zhì)均可自由通過(guò)，肝細(xì)胞產(chǎn)生的脂蛋白等也可通過(guò)血竇壁進(jìn)入血竇，這有利于肝細(xì)胞攝取血漿物質(zhì)和排泌其分泌產(chǎn)物。

圖13-15豚鼠肝冷凍蝕刻復(fù)型電鏡像 示血竇內(nèi)皮細(xì)胞孔（↑）

En內(nèi)皮細(xì)胞，KC枯否細(xì)胞

（河北醫(yī)學(xué)院王仲濤教授供圖）

肝巨噬細(xì)胞：又稱(chēng)枯否細(xì)胞（Kupffer cell），是定居在肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞。細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，有許多板狀或絲狀偽足，細(xì)胞表面有許多皺褶和微絨毛，并有較厚的糖衣。細(xì)胞常以其偽足附于內(nèi)皮細(xì)胞上或穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞窗孔或細(xì)胞間隙伸入竇周隙內(nèi)（圖13－16）。胞質(zhì)內(nèi)溶酶體甚多，并常見(jiàn)吞噬體和殘余體。肝巨噬細(xì)胞來(lái)自血液?jiǎn)魏思?xì)胞，是體內(nèi)固定型巨噬細(xì)胞中最大的細(xì)胞群體。肝巨噬細(xì)胞具有變形運(yùn)動(dòng)和活躍的吞飲與吞噬能力，構(gòu)成機(jī)體一道重要防線，尤其在吞噬清除從胃腸進(jìn)入門(mén)靜脈的細(xì)菌、病毒和異物方面起關(guān)鍵作用。肝巨噬細(xì)胞還可監(jiān)視、抑制和殺傷體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，尤其是肝癌細(xì)胞，并能吞噬和清除衰老、破碎的紅細(xì)胞和血小板等。此外，肝巨噬細(xì)胞還有處理和傳遞抗原、誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖及參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答等作用。

圖13-16 肝巨噬細(xì)胞（KC）電鏡像

上圖 大鼠肝 ×24000（上海醫(yī)科大學(xué)電鏡室供圖）

Lu血竇腔，H肝細(xì)胞，PS竇周隙，↑內(nèi)皮細(xì)胞孔

下圖足月胎兒冷凍割斷掃描電鏡像

（河北醫(yī)學(xué)院吳淑蘭教授供圖）

大顆粒淋巴細(xì)胞：肝內(nèi)的大顆粒淋巴細(xì)胞（large granular lymphocyte,，簡(jiǎn)稱(chēng)LGL），是近10年來(lái)被確認(rèn)的，最初稱(chēng)為pit細(xì)胞，并被誤認(rèn)為是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，以后的研究證實(shí)它是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞等有自然殺傷作用的大顆粒淋巴細(xì)胞。LGL一般較牢固地附著在內(nèi)皮細(xì)胞或枯否細(xì)胞表面，在門(mén)靜脈高壓灌注時(shí)，LGL可游離下來(lái)。細(xì)胞近圓形，表面有短小突起，細(xì)胞核較大，一側(cè)有齒狀凹陷，偏居于細(xì)胞一側(cè)，核膜下染色質(zhì)致密。在核凹陷處胞質(zhì)內(nèi)有高爾基復(fù)合體和中心體，一側(cè)胞質(zhì)內(nèi)有少量線粒體及一些圓形或橢圓形的膜包顆粒，直徑0.3～0.6μm，顆粒具溶酶體性質(zhì)（圖13－13），LGL具有NK細(xì)胞活性和表面標(biāo)志，它對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染的肝細(xì)胞有直接殺傷作用。因此認(rèn)為，LGL也是構(gòu)成肝防御屏障的重要組成部分。

3．竇周隙和貯脂細(xì)胞血竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間有寬約0.4μm的狹小間隙，稱(chēng)竇周隙（perisinusoidal space）或Disse隙（圖13－13，13－16）。血竇內(nèi)的血漿成分經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞窗孔進(jìn)入竇周隙，故竇周隙內(nèi)充滿(mǎn)血漿，肝細(xì)胞血竇面的微絨毛伸入竇周隙，浸于血漿之中。肝小葉的竇周隙也是互相通連網(wǎng)狀通道。它是肝細(xì)胞與血液之間進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所。掃描電鏡觀察，有的肝細(xì)胞相鄰面之間有貫通的細(xì)胞間通道，并與竇周隙相通，表面也有許多微絨毛，使肝細(xì)胞有更廣大的表面與血漿進(jìn)行物質(zhì)交換（圖13－13）

竇周隙內(nèi)有散在的網(wǎng)狀纖維，起支持血竇內(nèi)皮的作用；還有一種散在的細(xì)胞稱(chēng)貯脂細(xì)胞（fat-storing cell）或稱(chēng)Ito細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，有突起，附于內(nèi)皮細(xì)胞外表面及肝細(xì)胞表面。細(xì)胞周?chē)Ｒ?jiàn)網(wǎng)狀纖維（圖13－13）。HE染色切片中不易辨認(rèn)貯脂細(xì)胞，用氯化金浸染或免疫細(xì)胞化學(xué)可顯示。電鏡下，貯脂細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征是胞質(zhì)內(nèi)含有許多大小不一的脂滴，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體也較發(fā)達(dá)（圖13－17）。實(shí)驗(yàn)證明，貯脂細(xì)胞的脂滴內(nèi)含有維生素A，當(dāng)給動(dòng)物以大量維生素A后，貯脂細(xì)胞數(shù)及其脂滴顯著增多，細(xì)胞體積增大，脂滴內(nèi)貯有維生素A。貯脂細(xì)胞還有產(chǎn)生膠原的功能，在肝纖維化病變中，貯脂細(xì)胞增多，結(jié)構(gòu)類(lèi)似于成纖維細(xì)胞，并產(chǎn)生大量網(wǎng)狀纖維。故認(rèn)為貯脂細(xì)胞是一種特殊的成纖維細(xì)胞，它在肝正常微環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)形成脂滴，以攝取和貯存維生素A功能為主，而合成膠原功能表達(dá)受抑制；在病理狀況下，貯脂細(xì)胞增多并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，合成膠原的功能增強(qiáng)，與肝纖維增生性病變的發(fā)生有關(guān)。

圖13-17 人肝貯脂細(xì)胞電鏡像 ×16000

N貯脂細(xì)胞核，L脂滴

（上海醫(yī)科大學(xué)電鏡室供圖）

4．膽小管膽小管（bile canaliculi）是相鄰兩個(gè)肝細(xì)胞之間局部胞凹陷形成的微細(xì)管道，直徑0.5～1.0μm，用銀染法或ATP酶組化染色法可清楚顯示。它們?cè)诟伟鍍?nèi)連接成網(wǎng)格狀管道（圖13－18），電鏡下觀察，膽小管腔面有肝細(xì)胞形成的微絨毛突入腔內(nèi)，膽小管周?chē)母渭?xì)胞膜形成緊密連接、橋粒等連接復(fù)合體封閉膽小管（圖13－13，13－19，13－20）。正常情況下，肝細(xì)胞分泌的膽汁排入膽小管，膽汁不會(huì)從膽小管溢出至竇周隙；當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死或膽道堵塞內(nèi)壓增大時(shí)，膽小管的正常結(jié)構(gòu)被破壞，膽汁則溢入竇周隙，進(jìn)而進(jìn)入血竇，出現(xiàn)黃疸。

圖13－18 兔肝硝酸銀浸染示膽小管 ×320

CV 中央靜脈