抗體藥物治療腫瘤：勝算幾何？

惡性腫瘤的治療長期以來是一個世界性的難題。隨著對于腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途徑的研究不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的相互作用，以及它們對腫瘤微環(huán)境的影響已經(jīng)越來越清楚，這也使針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計新的抗腫瘤治療藥物成為可能。近年來，抗體藥物治療腫瘤受到了廣泛的關(guān)注，一批新藥被批準上市，推動了腫瘤治療和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。在日前舉行的“癌癥的靶向治療”學(xué)術(shù)研討會上，中國科學(xué)院上海生化及細胞所劉新垣院士和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士等專家介紹了抗體藥物治療腫瘤的現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

捷報頻傳

據(jù)介紹，至今全球已報道的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種，人源化抗體有200多種。目前，國際上已有500多種抗體用于診斷與治療，美國食品藥品管理局（FDA）至今已批準18個抗體上市，其中有8個是用于腫瘤治療的靶向抗體。

劉新垣院士介紹說，抗體用于腫瘤的靶向治療得益于兩個關(guān)鍵性技術(shù)的突破，一是人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問題；同時半衰期也延長到數(shù)天，甚至可達21天之久。二是抗體庫的建立和篩選以及多價重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展，使人們能夠直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體，如SLAM法制備的抗體的親和力比雜交瘤技術(shù)制備的提高了1000倍。

甄永蘇院士說，抗體藥物治療腫瘤有著獨特的優(yōu)勢。實驗研究表明，抗體對腫瘤細胞有選擇性殺傷作用；有更高的療效或較低的毒性，體內(nèi)顯示呈特異性分布；與腫瘤相關(guān)的分子靶點有特異性作用；對抗藥性腫瘤細胞有殺傷作用。

近年來，治療腫瘤的抗體藥物研究開發(fā)取得了突破性進展，目前已有8個產(chǎn)品上市銷售。如，Rituxan是1997年第一個獲FDA批準上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤，已治療了30多萬例病人，單藥治療總反應(yīng)率為50%，其療效與化療治療相同，但幾乎無副作用，聯(lián)合化療有效率高達80％以上；針對血管表皮生長因子（VEGF）的抗體Avastin，使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長了5個月，F(xiàn)DA認為它幾乎對所有的晚期結(jié)腸癌患者都有幫助，因此被批準作為晚期結(jié)腸癌的一線用藥。

此外，在目前處于臨床前期、臨床I期與臨床II期研究與開發(fā)的各類生物技術(shù)藥物中，抗體藥物的品種數(shù)量位居前列。

三大難題

雖然抗腫瘤抗體藥物研究有著諸多獨特的優(yōu)勢和誘人的市場前景，但劉新垣院士認為，目前抗體藥物治療實體瘤仍存在著三大難題。

一是實體瘤的細胞被致密的基質(zhì)包裹，抗體難以穿透這一屏障。大多數(shù)實體瘤都存在淋巴回流障礙，導(dǎo)致間質(zhì)內(nèi)壓力升高，阻礙了抗體進入腫瘤實質(zhì)。而小部分進入實體瘤內(nèi)部的抗體，首先遇到的是血管周圍的腫瘤細胞而被結(jié)合，使得抗體無法到達距離血管較遠的腫瘤細胞。因此，目前應(yīng)用抗體藥物治療大體積實體瘤的效果仍不理想。很多研究者建議，對于實體瘤進行抗體藥物治療，主要應(yīng)考慮選擇將其用于腫瘤的微小殘留或微轉(zhuǎn)移病灶中。但是，這種疾病的治療需要長時間及大規(guī)模的多中心臨床試驗才能評估其療效，這也使抗體藥物治療實體瘤的臨床應(yīng)用及推廣受到了一定的限制。

二是治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產(chǎn)品純度極高，但目前的生物工程生產(chǎn)比較困難，生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴。據(jù)悉，使用Avastin治療10個月將花費4.4萬美元，這使它幾乎成為目前市場上最昂貴的抗腫瘤藥物。

三是腫瘤細胞的異質(zhì)性。目前的抗體治療是針對腫瘤細胞的某個特異性受體，而腫瘤細胞并非均一，因此單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表治愈了腫瘤。目前一些治療方法是在抗體中標上同位素或毒素，盡管可提高療效，但副作用亦隨著增加。因此，抗體藥物治療腫瘤依然路途艱辛，尚需做大量的研究工作。

發(fā)展方向

甄永蘇院士認為，抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢是：一降低免疫原性，研制嵌合抗體或人源化抗體，或研制小型化抗體；二提高對實體瘤的穿透性，研制小型化抗體藥物，包括酶水解獲得的Fab片段和Fab’片段等；三提高對腫瘤細胞的作用強度，研制高效化抗體藥物，將抗體或其片段與具有極強細胞毒性的化療藥物或毒素連接制成偶聯(lián)物，或制成基因工程融合蛋白。

甄永蘇院士特別強調(diào)說，臨床研究與應(yīng)用的結(jié)果表明，抗體藥物與化療藥物聯(lián)合使用可以提高療效。其依據(jù)是：抗體藥物單獨使用有確定的療效，抗體藥物的毒副作用與化療藥物不同，兩者的作用機制有差異，抗體藥物可能提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。有報道稱，抗體藥物與化療藥物如阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素或博安霉素等，連接制成的免疫偶聯(lián)物經(jīng)動物實驗證明有顯著的療效。2000年FDA批準用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin構(gòu)成的偶聯(lián)物，也是第一個獲批準用于臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物。

抗體藥物與化療藥物結(jié)合為研制新型腫瘤靶向藥物開辟了廣闊途徑，其技術(shù)基礎(chǔ)在于：一是抗體藥物的特異性?？舍槍μ囟ǖ膯我豢乖砦唬哂懈叨鹊奶禺愋?，這是抗體藥物發(fā)揮治療作用的重要基礎(chǔ)。二是抗體藥物的多樣性。主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結(jié)構(gòu)的多樣性與作用機制的多樣性、可作為“彈頭”的化療藥物的多樣性。三是制備抗體藥物的定向性。抗體藥物的重要特點之一是可以定向制造，即根據(jù)需要制備具有不同治療作用的抗體藥物?？梢葬槍μ囟ǖ陌蟹肿?，定向制備相應(yīng)的抗體；也可以根據(jù)需要選擇相應(yīng)的“彈頭”藥物或“效應(yīng)分子”，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián)物或融合蛋白。四是特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)或構(gòu)建融合蛋白，可以作為一種技術(shù)平臺，制備系列化的抗體藥物。

有關(guān)專家認為，隨著人們對腫瘤的基因及其功能認識的不斷深入，對腫瘤的發(fā)病機制也將會越來越清楚，這為腫瘤靶向治療的研究奠定了良好的基礎(chǔ)。新一代抗體藥物將憑借其特異性與靶向性，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用。