磺脲類(lèi)藥物回顧與評(píng)價(jià)（一）

2型糖尿病日益成為一個(gè)全球性健康問(wèn)題,全球每年有300萬(wàn)人死于糖尿病,預(yù)計(jì)2025年糖尿病患者將增加大約70%,增加者主要來(lái)自中國(guó)和印度這樣發(fā)展中人口大國(guó)。令人鼓舞的是,UKPDS研究證實(shí),強(qiáng)化血糖控制可使新診斷2型糖尿病患者所有相關(guān)終點(diǎn)事件下降12%,其中微血管并發(fā)癥危險(xiǎn)下降25%,心肌梗死及猝死危險(xiǎn)也下降16%。平均HbA1c每下降1%,糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)相應(yīng)下降21%,肯定了血糖控制對(duì)各種并發(fā)癥預(yù)防的重要意義。如何利用有限的衛(wèi)生資源有效控制血糖、預(yù)防晚期并發(fā)癥對(duì)我國(guó)無(wú)疑是一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

1.IDF全球指南的血糖控制建議

2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)首次發(fā)表了治療2型糖尿病的全球性指南。該指南主要以近5年發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),充分考慮了治療方案的成本-效益比和不同國(guó)家的衛(wèi)生資源狀況,因此是第一個(gè)適用于“全球”的指南,值得我們?cè)谂R床實(shí)踐時(shí)參考。該指南將治療方案分為三個(gè)不同層次,即基本治療(Minimal Care)、標(biāo)準(zhǔn)治療(Standard Care)和高級(jí)治療(Comprehensive Care),根據(jù)不同經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生資源配置情況給患者選用不同級(jí)別的治療方案。在血糖控制方面,指南強(qiáng)調(diào)無(wú)論哪一治療層次均應(yīng)將HbA1c降至6.5%以下;生活方式調(diào)整只能使很少一部分病人在診斷糖尿病后很有限時(shí)間內(nèi)將血糖控制在安全的靶目標(biāo),因此選用口服降糖藥和胰島素治療是必需的。二甲雙胍和磺脲類(lèi)降糖藥是基本用藥,并且磺脲類(lèi)是非超重患者的一線(xiàn)用藥。若用藥依從性存在問(wèn)題,應(yīng)考慮選用每日服用一次的磺脲藥;一些胰島素敏感的患者可選用速效胰島素促分泌劑。2004年我國(guó)發(fā)表了磺脲藥使用的專(zhuān)家共識(shí):(1)可作為非肥胖2型糖尿病一線(xiàn)用藥;(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(lèi),如格列吡嗪、格列喹酮;(3)輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮;(4)病程較長(zhǎng),空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長(zhǎng)效類(lèi)藥物。

2.磺脲藥的降糖效果

2型糖尿病是由遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素導(dǎo)致胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低,繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病?；请逅幰恢笔菙?shù)十年來(lái)的最主要口服降糖藥,是強(qiáng)有力的胰島素促分泌劑。在目前國(guó)內(nèi)常用的磺脲藥中,格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控釋片(瑞易寧)和格列齊特為中長(zhǎng)效制劑,降糖作用較強(qiáng);格列喹酮、格列吡嗪普通劑型為短效制劑,作用時(shí)間較短?？偟目磥?lái),這些藥物單用可使HbA1c平均下降1.5%~2.0%,空腹血糖下降60~70mg/dl。

各種磺脲藥降糖作用強(qiáng)度有所不同,但經(jīng)調(diào)整劑量后,每片磺脲藥的降糖效果基本相當(dāng)?；请逅幗堤欠扰c起始治療時(shí)的空腹血糖水平直接有關(guān),空腹血糖越高,降糖幅度越大。在一定劑量范圍內(nèi),磺脲藥的降糖作用呈劑量依賴(lài)性,取決于病人尚存的胰島功能,但超過(guò)最大有效濃度后,降糖作用不再增強(qiáng),而不良反應(yīng)明顯增加。普通劑型格列吡嗪的最大允許劑量可達(dá)30mg/日(國(guó)外40mg/日),但最大有效劑量為20mg/日;瑞易寧(最大劑量為20mg/日)能使藥物在24小時(shí)內(nèi)以較低濃度持續(xù)釋放,可維持血藥濃度50~300μg/L,恰好位于格列吡嗪有效血藥濃度范圍。潘長(zhǎng)玉教授牽頭的國(guó)內(nèi)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了瑞易寧與格列齊特在治療中國(guó)2型糖尿病患者中的療效與安全性,結(jié)果顯示每日一次服用瑞易寧可以有效地控制24小時(shí)血糖,且與一日多次服用降血糖藥物具有同樣的安全性。

很多口服降糖藥都需一日多次用藥,這種用藥會(huì)大大降低患者的服藥依從性。醫(yī)師在每日一次用藥時(shí)的最大顧慮是,這是否能有效控制血糖?餐前低血糖發(fā)生率是否增加?瑞易寧使用一種被稱(chēng)為胃腸道給藥系統(tǒng)(GITS)的滲透泵給藥,可使格列吡嗪血漿濃度24小時(shí)維持恒定,從而允許在任何劑量下都能每日一次給藥,減少速釋格列吡嗪給藥時(shí)血藥濃度的波峰-波谷波動(dòng)。與速釋格列吡嗪相比,GITS給藥方便了患者服藥,增加了患者長(zhǎng)期治療的順應(yīng)性,并使24小時(shí)血糖平穩(wěn)下降,而患者空腹胰島素水平較低。

3.磺脲藥的葡萄糖依賴(lài)降糖作用

磺脲藥對(duì)胰島β細(xì)胞的刺激效應(yīng)在一定程度上還受血糖濃度的影響,即所謂的“葡萄糖依賴(lài)作用”。實(shí)驗(yàn)證實(shí),磺脲藥在較低血藥濃度時(shí),在不同的葡萄糖水平下刺激胰島素分泌的作用不同。Simonson等的一項(xiàng)為期16周多中心、雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),瑞易寧組餐后2小時(shí)血糖的絕對(duì)值和血糖曲線(xiàn)下面積均顯著降低(P<0.001),同時(shí)餐后胰島素和C肽曲線(xiàn)下面積較安慰劑組顯著升高(P≤0.001)(圖3),證實(shí)餐后血糖升高加上適當(dāng)?shù)母窳羞拎貉帩舛瓤捎行У卮偈挂葝uβ細(xì)胞按需釋放胰島素?，F(xiàn)有的資料顯示,瑞易寧和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時(shí),每日口服一次可維持24小時(shí)較低的血藥濃度,由于刺激胰島素分泌還依賴(lài)于餐后血糖水平,因而可獲得較格列吡嗪普通劑型和格列本脲相似或更穩(wěn)定的血糖控制,低血糖事件發(fā)生也少。