瑞芬太尼在產(chǎn)科麻醉和鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

瑞芬太尼為人工合成的化合物,是哌啶環(huán)上不同位點帶有甲酯側(cè)鏈的4-?；桨愤哙ぱ苌?。瑞芬太尼起效迅速,可被組織脂酶迅速消除,即使長時間使用或反復注射均無蓄積。由于上述特征,它在時間長、要求蘇醒快的手術(shù)中廣泛使用。瑞芬太尼也可被用于術(shù)中清醒型鎮(zhèn)靜、術(shù)后鎮(zhèn)痛和ICU鎮(zhèn)靜。

近年來許多醫(yī)學中心開始嘗試在產(chǎn)科麻醉和鎮(zhèn)痛中應(yīng)用瑞芬太尼。在本次ESA年會上,芬蘭拉普蘭中心醫(yī)院麻醉與重癥監(jiān)護科Volmanen報告了瑞芬太尼在產(chǎn)科麻醉與鎮(zhèn)痛中運用的最新研究進展。

妊娠患者使用瑞芬太尼的藥代動力學特點

與目前使用的其他阿片類藥物相比,瑞芬太尼的優(yōu)點在于超短效消除以及可根據(jù)個人需要靜脈點滴使用。在普通人群中,其半衰期為3分鐘。一項剖宮產(chǎn)術(shù)中的藥代動力學研究顯示,瑞芬太尼的清除率在臨產(chǎn)者比健康非孕志愿者更快。相反,在同等量靜脈注射后,臨產(chǎn)者的血藥濃度為非孕婦女的50%。該項研究結(jié)果同時也顯示,瑞芬太尼易通過胎盤,但可在新生兒體內(nèi)快速消除。另一項藥代動力學研究也同樣顯示,由于診斷目的或擇期手術(shù),在兒童和嬰兒中大劑量使用瑞芬太尼后,其清除率在新生兒與兒童或成人無差別。

瑞芬太尼在妊娠過程中麻醉的應(yīng)用

在兔、大鼠的動物實驗中,瑞芬太尼未顯示有致畸作用。體外實驗也得出了相似的結(jié)論,共進行了5項實驗,僅有一項顯示潛在的致畸作用,其余4項均未顯示。目前尚無關(guān)于瑞芬太尼人體致畸作用的資料。它可能與其他的芬太尼衍生物一樣,均被歸為FDA劃分的C類(盡管存在潛在風險,但其益處支持在孕婦中使用)。與其他阿片類藥物相比,其快速清除使暴露時間縮短,更增加了安全性。然而,如在妊娠易損期(懷孕第15至56天),應(yīng)選擇具備最可靠安全記錄的藥物。

胎兒手術(shù)是瑞芬太尼在產(chǎn)科麻醉中的特殊適應(yīng)證。Velde等指出,瑞芬太尼使孕婦良好鎮(zhèn)靜時,可使胎兒不動。瑞芬太尼用于輔助硬膜外阻滯進行胎兒鏡檢查時,對母親呼吸的影響小。

瑞芬太尼用于剖宮產(chǎn)術(shù)中麻醉

1998年Kan等的研究表明,瑞芬太尼可輔助用于剖宮產(chǎn)術(shù)時的區(qū)域阻滯麻醉(在硬膜外阻滯后開始使用瑞芬太尼并持續(xù)至術(shù)畢)。但由于過度鎮(zhèn)靜,須減少0.1μg/(kg·min)的初始劑量,且在切皮前至少給予15分鐘的持續(xù)輸注。盡管母親鎮(zhèn)靜,但Apgar評分和神經(jīng)行為與適應(yīng)能力評分顯示新生兒正常。

復雜病例如嚴重心功能缺損、HELLP綜合征(重度妊高征的基礎(chǔ)上出現(xiàn)溶血、肝酶升高和低血小板計數(shù)綜合征)患者,瑞芬太尼可用于全麻,可使氣管插管期間血流動力學穩(wěn)定。在瑞芬太尼用于全麻剖宮產(chǎn)的唯一研究中,其誘導劑量為0.5μg/kg,以0.2μg/(kg·min)的速度輸注,與丙泊酚聯(lián)合使用,可有效降低母親的應(yīng)激反應(yīng),維持血流動力學穩(wěn)定。一些病例出現(xiàn)新生兒呼吸抑制,但均可通過數(shù)分鐘面罩通氣緩解。

瑞芬太尼用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛

許多臨床研究均通過PCIA(患者自控靜脈鎮(zhèn)痛)方式給予瑞芬太尼,以檢測其在產(chǎn)科鎮(zhèn)痛中的效果。PCA(患者自控鎮(zhèn)痛)泵可在18秒內(nèi)或超過1分鐘給予瑞芬太尼的負荷量。然而,在非孕婦女,瑞芬太尼達到血、效應(yīng)部位平衡的半衰期為1.3~1.6分鐘。由于達到血藥峰濃度和效應(yīng)部分峰濃度之間存在延遲,故PCA泵不會在宮縮時(PCIA信號發(fā)放時)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在一系列宮縮時,在第1次宮縮起始給予單次負荷量,鎮(zhèn)痛效應(yīng)消失的延遲可能緩解第2次宮縮痛,甚至是第3次宮縮痛。在宮縮和間歇期,經(jīng)過一連串的PCIA負荷量,效應(yīng)部位的瑞芬太尼濃度會出現(xiàn)波動。目前仍不清楚瑞芬太尼的短期負荷量或長時負荷量該在何時給予。

產(chǎn)科應(yīng)用瑞芬太尼的第1個系統(tǒng)性研究未獲成功。該研究采用在每個宮縮出現(xiàn)時手動迅速推注≤0.5μg/kg的瑞芬太尼,目的是尋找在分娩痛中瑞芬太尼的適宜劑量范圍。但由于無痛時孕婦的并發(fā)癥顯著增加,該研究很快被終止。后來的研究表明瑞芬太尼可減輕分娩痛。在一項無藥物對照、分娩鎮(zhèn)痛時程不受限制的試驗中,79%的待產(chǎn)者選擇在接近或分娩過程中繼續(xù)使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛。一項試圖尋找適宜劑量的研究顯示,平均疼痛強度變化為降至基線水平的50%,即基線評分為8分,降至4分。

一項盲法、對照研究指出,在分娩痛中,與氧化亞氮(笑氣)相比,瑞芬太尼鎮(zhèn)痛更為有效。近來有3項臨床試驗顯示,不論PCIA或肌注哌替啶(度冷丁),其鎮(zhèn)痛效果均不如靜注瑞芬太尼。與硬膜外鎮(zhèn)痛相比,在疼痛評分改善上,瑞芬太尼PCIA效果不如硬膜外鎮(zhèn)痛。然而,兩者間的差距較小。

不良反應(yīng)

瑞芬太尼的不良反應(yīng)與其他μ受體激動劑相似。孕婦鎮(zhèn)靜是最突出的不良反應(yīng),但沒有孕婦意識喪失的報道。在使用瑞芬太尼PCIA的待產(chǎn)者中,呼吸空氣時血氧飽和度低于95%的發(fā)生率為17/35。使用劑量與血氧飽和度下降之間無相關(guān)性。觀察指標改為血氧飽和度低于90%時,發(fā)生率為5/21。但與哌替啶PCIA相比差異無顯著性。在另一項間斷吸氧的研究中,短期使用瑞芬太尼后無血氧飽和度下降。

與哌替啶PCIA相比,瑞芬太尼引起的惡心并未減少。待產(chǎn)者肌注哌替啶引起的惡心較多,即使在注射同時給予止吐藥物,瑞芬太尼鎮(zhèn)痛較完善。與硬膜外鎮(zhèn)痛相比,瑞芬太尼引起的惡心的發(fā)生率差異無顯著性。

在給予瑞芬太尼鎮(zhèn)痛的起初20~60分鐘內(nèi),18/80的待產(chǎn)者出現(xiàn)胎心改變(胎心變異性降低、早期減速或基線改變)。與哌替啶相比,瑞芬太尼引起胎心宮縮圖(CTG)的改變較少。阿片類鎮(zhèn)痛過程中出現(xiàn)胎心變異性降低的意義尚不明確,但它也可能沒有意義。然而,胎心律的改變?nèi)允钱a(chǎn)科問題。變異性降低可使其胎心率的改變不明顯。胎心率曲線惡化需檢查胎兒頭皮毛細血管血,甚至進行不必要的產(chǎn)科干預(yù)。

孕婦使用高達0.1μg/(kg·min)的瑞芬太尼或PCA負荷量0.5μg/kg,新生兒能較好耐受。一項研究對比了瑞芬太尼和哌替啶的鎮(zhèn)痛效果,瑞芬太尼組的Apgar評分較高。剖宮產(chǎn)術(shù)中聯(lián)合使用更大劑量的瑞芬太尼與異丙酚,可導致出生后短期內(nèi)呼吸抑制,概率為6/13。為了安全考慮,可能情況下,分娩前至少提前15分鐘停用瑞芬太尼,或準備實施新生兒輔助呼吸,尤其在孕婦使用較大劑量瑞芬太尼時。

分娩時使用瑞芬太尼,安全是首要考慮的問題。瑞芬太尼只能在具備密切監(jiān)護的情況下使用(手術(shù)室或術(shù)后恢復室),并有麻醉醫(yī)師的監(jiān)測。迄今為止,在報告的臨床試驗中,僅有186名待產(chǎn)者使用瑞芬太尼,122名被允許由自己決定使用PCA鎮(zhèn)痛的時間或使用至分娩結(jié)束。由于經(jīng)驗有限,需使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛時,應(yīng)全程嚴密監(jiān)測待產(chǎn)者的狀況、胎兒、新生兒的狀態(tài)。為明確瑞芬太尼在分娩時使用的安全性,尚需要進行更大樣本的臨床研究。

小 結(jié)

與傳統(tǒng)方式及藥物相比,瑞芬太尼似乎在新生兒警覺程度、待產(chǎn)婦心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性方面存在優(yōu)勢。在分娩鎮(zhèn)痛上,瑞芬太尼優(yōu)于笑氣、哌替啶,但不如硬膜外鎮(zhèn)痛有效。安全問題仍是產(chǎn)科鎮(zhèn)痛時使用瑞芬太尼最需關(guān)注的問題。