乳腺癌內(nèi)科治療手段不斷創(chuàng)新

近年來，乳腺癌的內(nèi)科治療一直是腫瘤學界關注的熱點。新藥的涌現(xiàn)，新治療方案和理念的提出等切實地體現(xiàn)了該領域蒸蒸日上的發(fā)展勢頭。

新近出現(xiàn)的靶向藥物使治療更具選擇性

在近數(shù)十年中，惡性腫瘤的化療取得了很大進展。然而常規(guī)的化療藥物常表現(xiàn)出治療范圍狹窄、治療效果又往往是姑息性的缺陷。相反，新近出現(xiàn)的靶向治療能定向作用于惡性腫瘤特異的分子靶點或信號傳導途徑，使得治療更具選擇性，并減輕了對正常組織的損害。由于酪氨酸激酶是腫瘤生長因子信號傳導的重要靶點，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制劑應運而生，它們能與一些致癌的酪氨酸激酶催化區(qū)上的ATP結合位點競爭性結合而發(fā)揮抗腫瘤作用。

在第42屆美國臨床腫瘤學協(xié)會會議（ASCO2006）上，Lapatinib作為一種新型酪氨酸酶抑制劑而備受關注。Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時作用于EGFR和ErbB-2兩個靶點，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細胞增殖和生長的生物學效應要遠遠大于僅抑制其中一個靶點。Lapatinib在體外試驗中顯示了對多種人類腫瘤細胞有活性，在動物實驗中還發(fā)現(xiàn)它與三苯氧胺聯(lián)合應用能夠抑制對三苯氧胺抵抗的、ErbB-2過度表達的乳腺癌生長。后來在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中確立了該藥物的劑量范圍為每日口服500~1600毫克，毒副反應主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹，沒有觀察到4度毒性，并證實其對乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實體腫瘤有效，尤其在對曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉移性乳腺癌患者中顯示了較好療效。

不斷涌現(xiàn)的新方案使患者更獲益

乳腺癌的治療方案很多。隨著新的藥物不斷推出，治療方案也越來越多。一些新的治療方案經(jīng)臨床研究證實可以改善患者的生存率等指標，乳腺癌患者可從中獲得更多的益處。

Lapatinib聯(lián)合卡培他濱方案 在ASCO2006會議上，有研究者報告了一項總例數(shù)為321人的Her-2基因高表達且對曲妥珠單抗抵抗的轉移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合Lapatinib治療的隨機、開放、國際性Ⅲ期臨床試驗的結果。結果顯示單用卡培他濱組的中位疾病至進展時間為19.7周，而聯(lián)合組為36.9周，兩組結果具有統(tǒng)計學差異。

紫杉醇聯(lián)合卡培他濱（XP）方案 蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的方案在高危的轉移性乳腺癌中療效最高，最近含蒽環(huán)類和紫杉類的方案已經(jīng)成為乳腺癌輔助治療的標準，而多西他賽聯(lián)合卡培他濱能延長轉移性乳腺癌患者的生存，但此方案卻有較高的毒副反應發(fā)生率，尤其是卡培他濱方面的毒性體現(xiàn)得更加明顯，于是便出現(xiàn)了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示了較高的療效和更好的耐受性。

有學者在ASCO2006會議上報道了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱與紫杉醇聯(lián)合表阿霉素(EP)作為一線治療晚期乳腺癌的隨機、對照、多中心試驗的結果。結果表明，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線治療轉移性乳腺癌與蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的方案療效相仿，毒性較易耐受，可以作為既往蒽環(huán)類治療過的轉移性乳腺癌的選擇。此方案有望成為繼紫杉醇聯(lián)合吉西他濱，多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱，紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗之后治療既往蒽環(huán)類治療過的轉移性乳腺癌一線新方案。

紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 貝伐單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子A亞型的重組人源化單克隆抗體。在ASCO2006會議上報道的一項Ⅲ期多中心隨機臨床研究表明，聯(lián)合貝伐單抗組在疾病無進展生存率（PFS）、總生存期（OS）和有效率方面均優(yōu)于單藥組。且患者耐受性良好。此方案是繼曲妥珠單抗后、在局部晚期或復發(fā)轉移性乳腺癌患者中化療聯(lián)合單抗的又一成功范例。

新理念指導進行更有效治療

乳腺癌的內(nèi)科治療水平日益進步，除了不斷涌現(xiàn)的新藥和治療方案外，其治療理念也在發(fā)生變化，乳腺癌的治療更加科學、更加合理。

多靶點抗腫瘤治療的合理應 用關于在乳腺癌患者中實施多靶點的治療必須遵從循證醫(yī)學的依據(jù)進行合理應用。多靶點抗腫瘤治療研究并非一帆風順。曾經(jīng)有學者在體外試驗論證了在同時表達EGFR和ErbB-2的乳腺癌細胞施以EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼，聯(lián)合抗ErbB-2的曲妥珠單抗能取得協(xié)同的抗腫瘤效應。基于此，關于在表達ErbB-2的乳腺癌患者中聯(lián)合使用曲妥珠單抗和吉非替尼的I/II期臨床試驗已經(jīng)完成。在Ⅱ期試驗中吉非替尼的劑量被定在250毫克/天。但其結果令人失望，在初治乳腺癌患者中，不但只有極少人有效，而且疾病無進展時間方面也遠短于單用曲妥珠單抗所報道的結果。于是曲妥珠單抗與吉非替尼的組合被否決了。但是對于多靶點治療理念的研究并未終止。上面提到的對Her-2基因高表達且曲妥珠單抗抵抗的轉移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合Lapa-tinib治療的結果，對堅持多靶點抗腫瘤理念的研究者來說是一個莫大的鼓舞。

攻克血腦屏障的新手段 血腦屏障是惡性腫瘤化療的一個難題，其原因首先是能通過血腦屏障的藥物較少，如只有很少的亞硝脲類鬼臼噻吩甙等，再則對某些腫瘤而言，這些能通過血腦屏障的藥物又往往對腫瘤本身不敏感。于是，人們把攻克血腦屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治療藥物。

在ASCO2006會議上，一項研究是乳腺癌腦轉移和Her-2基因高表達相關性的結果，其結果顯示，8％Her-2基因高表達的患者被證實有腦轉移，而在Her-2基因檢測陰性患者中腦轉移率僅1.7％，兩組有顯著的統(tǒng)計學差異。專家們認為，Her-2基因高表達的乳腺癌患者發(fā)生腦轉移的危險性明顯增高。曾有人證實以曲妥珠單抗治療Her-2基因高表達的轉移性乳腺癌，即使外周腫瘤病變控制良好，卻依然無法延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病情進展。然而，在ASCO2006會議上，有研究人員報道了以Lapatinib治療39例Her-2基因高表達且發(fā)生腦轉移的乳腺癌患者的研究結果，結果顯示有兩人的腦轉移灶取得部分緩解。此研究結果說明Lapatinib能通過血腦屏障，并且提示Lapatinib在治療Her-2基因高表達且發(fā)生腦轉移的乳腺癌患者具有相當潛力。期望不久的將來，小分子的酪氨酸酶抑制劑在惡性腫瘤腦轉移中的地位能夠得到證實。

雌激素受體調變劑未必使芳香化酶抑制劑減效 一項入組達9000多例乳腺癌患者的ATAC試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿那曲唑和三苯氧胺的療效比單用阿那曲唑的療效差。有人認為可能原因有兩個：一是藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的阿那曲唑血濃度比單用阿那曲唑組低27%；另一個原因是由阿那曲唑引起的絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平進一步下降可能使部分激動劑三苯氧胺發(fā)揮了類雌激素樣作用。但是，在ASCO2006會議上，就這種理念有了新的看法。有位學者報道了Atamestane聯(lián)合托瑞米芬（A+T）治療進展期乳腺癌與單用來曲唑（L）對照的隨機雙盲多中心III期臨床試驗的結果。結果顯示兩組的中位疾病無進展時間完全相同，在有效率方面，兩組也無統(tǒng)計學差異。毒副反應大致相仿。所以目前尚不清楚聯(lián)用雌激素受體調變劑是否肯定會降低芳香化酶抑制劑的療效，或者說療效下降僅僅是由這兩個藥物而并非這兩類藥物之間的拮抗作用所造成的。

赫賽汀使用時間 根據(jù)四項全球多中心III期臨床試驗結果，目前推薦赫賽汀輔助治療的使用時間為1年。但是有研究顯示連續(xù)9周赫賽汀輔助治療乳腺癌已能夠顯著性提高患者的PFS。因此關于赫賽汀作為輔助治療乳腺癌，連續(xù)9周、1年、2年何者為優(yōu)，尚有待進一步證明。