骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制和藥物治療研究進(jìn)展

骨質(zhì)疏松癥是以骨量降低及骨微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N系統(tǒng)性骨病。目前,隨著世界人口老齡化日趨明顯,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐年升高,由骨質(zhì)疏松癥所致的骨痛和骨折直接影響了中老年人的生存質(zhì)量。該文綜述了近年來該病的發(fā)病機(jī)制和藥物治療研究的進(jìn)展。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

近年來,對(duì)于骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究主要集中于骨保護(hù)素(OPG)/細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基(RANKL)/細(xì)胞核因子κB受體活化因子(RANK)系統(tǒng)和Wnt信號(hào)通路。

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)決定著體內(nèi)成骨與破骨的平衡。巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)通過和前破骨細(xì)胞上的c-Fms受體相結(jié)合,協(xié)同RANKL誘導(dǎo)前破骨細(xì)胞融合為多核細(xì)胞并活化破骨細(xì)胞。同時(shí),RANKL又可與前破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合,促進(jìn)破骨細(xì)胞活化后的溶骨再吸收。由成骨細(xì)胞分泌的OPG則可抑制RANKL與RANK結(jié)合,從而抑制RANKL-RANK系統(tǒng)的破骨作用,調(diào)節(jié)破骨和溶骨后再吸收的平衡。

Wnt信號(hào)通路

骨量丟失的研究及治療熱點(diǎn),已逐漸從破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移至成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞。近年許多研究著眼于Wnt信號(hào)通路在調(diào)控成骨細(xì)胞分化和骨量調(diào)節(jié)中的作用。Wnt蛋白與fzl受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP-5)相結(jié)合后,在一些輔助因子的協(xié)同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,從而穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)水平,共同轉(zhuǎn)錄Wnt信號(hào),活化成骨細(xì)胞的分化基因。β-連環(huán)蛋白的積聚亦可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄而增加成骨細(xì)胞數(shù)量和活性,促使骨形成。

骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

伊班膦酸鹽

MOBILE研究對(duì)比不同給藥方式(150mg/月和2.5mg/日)對(duì)低骨量絕經(jīng)后婦女骨密度(BMD)和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響。研究持續(xù)2年,結(jié)果表明每月給藥的療效更好。DIVA研究表明,靜脈給藥對(duì)BMD的改善優(yōu)于口服給藥治療。這兩項(xiàng)研究均支持,可采用每月口服150mg伊班膦酸鹽或靜脈注射3mg伊班膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

阿倫膦酸鹽

FIT研究已證實(shí)了阿倫膦酸鹽在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致骨折中的預(yù)防作用,其后進(jìn)行了為期5年的FLEX研究,結(jié)果表明連續(xù)使用阿倫膦酸鹽者較安慰劑組的臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著下降,且長(zhǎng)期使用安全,不良反應(yīng)少。

唑來膦酸

一項(xiàng)應(yīng)用靜脈給唑來膦酸5mg/年治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)充鈣劑和維生素D。2006年的研究結(jié)果表明,椎體、非椎體和髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低。如果此藥能通過FDA批準(zhǔn),則用其治療骨質(zhì)疏松癥將特別方便。

利塞膦酸鹽

FDA已批準(zhǔn)利塞膦酸鹽用于治療男性骨質(zhì)疏松癥。最近一項(xiàng)研究表明,利塞膦酸鹽能增加BMD,并可以減少60%的新發(fā)椎體骨折。

在應(yīng)用以上藥物的過程中,應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)。使用雙磷酸鹽可過度抑制骨轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致骨的微創(chuàng)傷不能修復(fù)和骨折愈合不良。唑來膦酸可致頜骨壞死,但極為罕見,治療過程中應(yīng)進(jìn)行牙齒監(jiān)測(cè)。其發(fā)病機(jī)制不明,多采取經(jīng)驗(yàn)治療。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

2004年的CORE研究表明,口服雷洛昔芬8年能使侵襲性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低66%。STAR研究顯示,分別連續(xù)5年應(yīng)用他莫昔芬20mg與雷洛昔芬60mg后,抗乳腺癌作用相似,而且后者較前者發(fā)生血栓、青光眼事件較少。RUTH研究提示,60mg/d雷洛昔芬和安慰劑相比不增加冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)。雷洛昔芬現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療,成為絕經(jīng)后女性保持BMD和減少骨折發(fā)生的安全選擇。

聯(lián)合治療:特立帕肽和阿倫磷酸鹽

聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的藥物是建立重要治療策略的新方向。2003年的2項(xiàng)研究表明,雙磷酸鹽與甲狀旁腺激素(PTH)聯(lián)合使用削弱了PTH促進(jìn)成骨的作用。PaTH(PTH聯(lián)合二膦酸鹽)研究提示,使用促成骨藥物后繼以抗吸收藥物對(duì)保持BMD十分必要。這就給我們提供了治療的新思路,即甲狀旁腺激素的活性片段特立帕肽聯(lián)合阿倫磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥。

最新藥物治療

雷奈酸鍶(strontium ranelate)是一種可以同時(shí)抑制骨重吸收和促進(jìn)骨形成的藥物,能使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致的椎體骨折減少40%。最近TROPOS研究顯示,應(yīng)用雷奈酸鍶2g/d治療達(dá)3年后,患者的非椎體骨折及所有脆性骨折均減少。對(duì)于年齡超過74歲、股骨頸骨密度T評(píng)分≤-3.0的高危女性,髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)減少36%。服藥者對(duì)該藥耐受性好,有輕度消化道不良反應(yīng),如惡心、腹瀉,治療3個(gè)月后可緩解。

狄諾塞麥(denosumab)為高親和力的RANKL單克隆抗體,可阻斷破骨細(xì)胞成熟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)此藥可減少骨量丟失。一項(xiàng)研究納入412例低BMD絕經(jīng)后女性,分別給予阿侖磷酸鹽70mg/周和每3個(gè)月或6個(gè)月狄諾塞麥1次,結(jié)果顯示12個(gè)月后狄諾塞麥組患者的腰椎骨和髖骨密度均顯著增加。

維生素D和鈣劑

關(guān)于維生素D的分子及細(xì)胞作用機(jī)制的研究已取得較大進(jìn)展,但關(guān)于維生素D的使用劑量及補(bǔ)充鈣劑是否能預(yù)防骨折仍有爭(zhēng)論。

Dawson-Hughes等的研究提示25-羥化維生素D(25-OH D)及維生素D補(bǔ)充量必須達(dá)到足夠水平才可以保證鈣吸收和骨質(zhì)健康。部分專家指出,25-OH D的充足水平為28~32ng/ml,對(duì)骨折預(yù)防的最適宜水平為20~32ng/ml,每日需要攝入維生素D3的平均量為800~1000IU。

Holick等的調(diào)查指出,50%北美婦女的25-OH D 水平小于30ng/ml,而這些人正在服用各種治療骨質(zhì)疏松癥的處方藥,其中60%患者每天服用至少400IU維生素D,但維生素D水平并不足夠高。因此,醫(yī)師建議治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時(shí)應(yīng)加大維生素D的劑量。2005年公布的一項(xiàng)薈萃分析顯示,每天補(bǔ)充700~800IU維生素D 能減少26%的髖骨骨折和23%的非椎體骨折。

同時(shí),亦有相反報(bào)道指出50~79歲絕經(jīng)后婦女連續(xù)7年每日服用400IU維生素D3和1000mg碳酸鈣,并未預(yù)防髖骨骨折,髖骨骨密度輕度改善,但也增加了腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。但此研究可能存在依從性差、基線鈣攝入高及維生素D3劑量太低的問題。