替比夫定:e抗原(HBeAg)陰性慢性乙型肝炎患者長期治療的一線選擇

目前e抗原(HBeAg)陰性慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)已成為CHB中的一個特殊類型,它與e抗原陽性CHB無論在流行病學(xué)、發(fā)病機制、自然病程、預(yù)后、治療方面都截然不同。e抗原陰性CHB仍然存在持續(xù)的病毒高復(fù)制,轉(zhuǎn)氨酶(ALT)異常及肝內(nèi)炎癥活動,最終導(dǎo)致肝纖維化、肝癌發(fā)生。近年來e抗原陰性CHB治療已成為肝炎研究的熱點之一。

如何治療e抗原陰性CHB患者——抗乙肝病毒治療所面對的挑戰(zhàn)

e抗原陰性CHB的產(chǎn)生主要與乙肝病毒基因突變有關(guān),最常見的基因突變是前C區(qū)1896位核苷酸由G突變?yōu)锳,即第28位密碼子由原來的TGG突變?yōu)門AG,后者是翻譯的終止密碼子,導(dǎo)致前C區(qū)的蛋白翻譯停止,e抗原不能產(chǎn)生。近年來的流行病學(xué)研究顯示,國內(nèi)外e抗原陰性CHB的發(fā)病率正逐漸增加。1997年國內(nèi)部分地區(qū)的流調(diào)結(jié)果顯示,乙肝病毒感染者中,e抗原陰性的比例高達45%。

相對于e抗原陽性的CHB患者,e抗原陰性CHB患者年齡多較大,病程長而且疾病進展也較快,預(yù)后更差。這些患者如未經(jīng)治療,每年約有8%~10%發(fā)生代償性肝硬化,3%~5%轉(zhuǎn)為失代償性肝硬化,其中部分患者會進一步發(fā)展為肝細胞癌(HCC)。而且,治療e抗原陰性CHB,除了病毒學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)外,不能以HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為血清學(xué)療效判定指征,而應(yīng)以表面抗原(HBsAg)消失作為血清學(xué)指標(biāo),相對于e抗原陽性CHB患者,此標(biāo)準(zhǔn)更難達到。因此,治療e抗原陰性CHB患者是抗乙肝病毒治療所面臨的更大挑戰(zhàn)。

替比夫定是e抗原陰性CHB患者治療的一線選擇

e抗原陰性CHB治療藥物的選擇

由于e抗原陰性CHB的治療終點難以確定,復(fù)發(fā)率較e抗原陽性CHB患者高,需要更長的療程。e抗原陰性CHB治療更為注重乙肝病毒 DNA PCR法檢測不出和ALT的復(fù)常情況。在抗病毒藥物的選擇上,持久的乙肝病毒 DNA抑制和良好的安全性(包括藥物的臨床不良反應(yīng)、致癌、致畸、致突變性等)尤為重要。

快速強效的乙肝病毒 DNA抑制

⑴ 乙肝病毒DNA載量

治療組e抗原陰性CHB患者經(jīng)替比夫定治療1年后,乙肝病毒 DNA載量較治療前降低5.23log10,優(yōu)于拉米夫定組的4.4log10,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

非頭對頭臨床研究結(jié)果顯示,經(jīng)阿德福韋酯和恩替卡韋治療1年的e抗原陰性CHB患者,乙肝病毒DNA載量可分別降低3.65log10,和5.04log10。

⑵ 乙肝病毒 DNA PCR檢測不到率

GLOBE研究結(jié)果顯示,104周內(nèi)各時點替比夫定組的乙肝病毒 DNA PCR檢測不到率均優(yōu)于拉米夫定組,24周時替比夫定組為80%,拉米夫定組為71%,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。104周時乙肝病毒 DNA PCR檢測不到率:替比夫定組為82%,拉米夫定組為57%,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

根據(jù)基線時患者的乙肝病毒 DNA載量分析,基線時乙肝病毒 DNA載量小于7log10的e抗原陰性患者接受替比夫定治療的效果更佳,2年時乙肝病毒 DNA PCR檢測不到率可達89%,而拉米夫定組為67%,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(圖3)。

早期預(yù)測 優(yōu)化治療

耐藥是現(xiàn)有核苷(酸)類似物都面臨的問題。近期,國際上一些學(xué)者提倡用慢性乙型肝炎治療路線圖來指導(dǎo)慢性乙肝的臨床治療,這一概念對提高口服抗乙肝病毒藥物的治療效果,降低耐藥的發(fā)生率有一定臨床意義。路線圖提出,可根據(jù)治療24周時的病毒學(xué)應(yīng)答情況(乙肝病毒DNA復(fù)制水平)來早期預(yù)測口服抗乙肝病毒藥物遠期療效,有利于及時調(diào)整治療方案。

GLOBE研究提供了2年的預(yù)測數(shù)據(jù)。e抗原陰性患者在接受替比夫定治療24周時,如果病毒復(fù)制水平降低到乙肝病毒 DNA PCR檢測不到(即:≤300拷貝/ml),這些患者2年時乙肝病毒 DNA PCR 仍然檢測不到的機會將達88%,ALT復(fù)常率為83%,而耐藥率則僅為2%(圖4)。(根據(jù)GLOBE研究結(jié)果,e抗原陰性患者在替比夫定治療24周時,乙肝病毒 DNA PCR檢測不到的比例為80%)。提示根據(jù)24周病毒學(xué)應(yīng)答情況來預(yù)測口服抗乙肝病毒藥物遠期療效是可靠的,可以幫助醫(yī)生及時調(diào)整治療方案,通過早期預(yù)測有效降低發(fā)生耐藥的風(fēng)險。

長期安全性

由于e抗原陰性CHB患者的預(yù)后較差和治療的長期性,在口服抗病毒藥物的選擇上,醫(yī)生會更加關(guān)注藥物安全性?，F(xiàn)有各種口服抗乙肝病毒藥物均缺乏系統(tǒng)的臨床安全性資料。根據(jù)目前可獲得的臨床前研究資料(體外實驗和動物實驗研究結(jié)果),尚未發(fā)現(xiàn)替比夫定的致癌性、致畸性和致突變性。恩替卡韋的致癌性動物實驗顯示,數(shù)倍至數(shù)十倍于人體劑量的恩替卡韋可導(dǎo)致(小鼠、大鼠)數(shù)種不同類型的腫瘤發(fā)生率增加。目前尚不清楚嚙齒類動物致癌性試驗的結(jié)果能否預(yù)測藥物對人體的致癌作用。

根據(jù)美國FDA對現(xiàn)有核苷(酸)類似物妊娠分級,替比夫定是唯一被FDA定為妊娠B類的藥物。

總之,作為一種新的抗病毒藥物,替比夫定具有快速強效的乙肝病毒 DNA抑制,良好的臨床前安全性數(shù)據(jù)和基于意向治療(ITT)分析的完整2年數(shù)據(jù)支持,應(yīng)當(dāng)作為抗乙肝病毒治療的一線藥物。