尋找替代華法林的抗凝藥成新趨勢(shì)

華法林是目前臨床常用于心血管病的抗凝藥，廣泛用于靜脈血栓栓塞事件(VTE)預(yù)防。雖然華法林價(jià)格低廉，但它與大量的食品和藥物有相互作用，使用過程中要求密切監(jiān)測其血藥水平，將其控制在治療范圍之內(nèi)，以致其總體治療成本大幅度地增加，使許多患者不能得到充分治療。因此，尋找能代替華法林的新型抗凝藥是一個(gè)廣受關(guān)注的課題。近年，各大制藥公司對(duì)這個(gè)課題的研究也取得了一些重要進(jìn)展。

阿斯利康公司的口服抗凝藥Exanta研發(fā)由于潛在的肝毒性而遭到挫折，使人大感失望。不過現(xiàn)在仍有不少潛在的口服藥物在開發(fā)中，它們主要針對(duì)凝血過程中的兩個(gè)藥理學(xué)靶點(diǎn)。這兩類藥物是直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。其中處于開發(fā)后期的是拜耳和J&J公司合作開發(fā)的Xa因子抑制劑Rivarosaban和勃林格殷格翰公司開發(fā)的直接凝血酶抑制劑Dabigatran etexilate。前者已準(zhǔn)備向歐洲提出用于矯形手術(shù)的申請(qǐng)，后者的第一個(gè)適應(yīng)證在等待歐洲批準(zhǔn)中。兩者都被開發(fā)用于一系列血栓形成適應(yīng)證，從矯形手術(shù)(包括髖和膝置換)后的短期使用到長期和潛在更盈利的適應(yīng)證(VTE二級(jí)預(yù)防和房顫病人卒中預(yù)防)。

前不久，在國際血栓形成和止血學(xué)會(huì)(ISTH)日內(nèi)瓦會(huì)議上，研究人員報(bào)告了Dabigatran Etexilate的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。其數(shù)據(jù)來自RE-NOVATE研究，該研究主要觀察在行全髖置換手術(shù)后每天一次給予兩個(gè)不同劑量、平均33天的結(jié)果。和各種原因死亡的一級(jí)療效評(píng)價(jià)組合終點(diǎn)分析，兩個(gè)劑量都不亞于注射依諾肝素(諾華公司的小分子肝素Lovenox/Clexane)。在出血方面，后者的大出血事件比Dabigatran Etexilate劑量組發(fā)生率更高，為1.4%對(duì)0.6%。受Exanta的影響，DabigatranEtexilate的肝毒性也受到關(guān)注。在臨床試驗(yàn)中，220毫克和150毫克劑量組，肝酶高于正常值3倍的發(fā)生率分別為2.0%和1.3%，而4毫克Lovenox/Clexane組為1.6%。這種情況大多見于治療的頭10天。

同樣，在一項(xiàng)主要觀察在矯形大手術(shù)中降低DVT(深靜脈栓塞)和PE(肺栓塞)危險(xiǎn)的凝血調(diào)節(jié)的研究中，DabigatranEtexilate治療組比Lovenox/Clexane治療組病人的DVT、非致死性PE和各種原因死亡率一級(jí)組合評(píng)價(jià)終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)降低49%。在發(fā)展嚴(yán)重VTE(近側(cè)DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)性死亡)這個(gè)二級(jí)組合評(píng)價(jià)終點(diǎn)，危險(xiǎn)降低甚至更顯著(68%)。重要的是，其大出血發(fā)生率Lovenox/Clexane相近，為0.6%對(duì)0.5%。

專家認(rèn)為，要說出Dabigatran Etexilate和Rivarosaban在術(shù)后或其他方面應(yīng)用的優(yōu)劣還為時(shí)過早，但這兩個(gè)產(chǎn)品都有口服和與小分子肝素可比性好的優(yōu)點(diǎn)。它們的主要差別是，直接凝血抑制劑作用在凝血級(jí)聯(lián)過程，而Xa因子抑制劑作用在更上游。

另外尚在研究過程中的兩個(gè)Xa因子抑制劑候選藥還有Portola公司的PRT054021與輝瑞和BMS公司合作開發(fā)的Apixaban。

PRT054021的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)行全膝置換手術(shù)的病人，預(yù)防VTE有效并耐受性良好。它計(jì)劃于2008年上半年開始這個(gè)適應(yīng)證的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，Apixaban的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，它的療效和安全性與小分子肝素或Fondaparinux相當(dāng)。目前，它已在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，并計(jì)劃于2009下半年提出申請(qǐng)。

與此同時(shí)，諾華公司有計(jì)劃開發(fā)用于房顫病人的一周給藥一次注射用Xa因子抑制劑Ieraparimux。