人類(lèi)元基因組研究期待“中國(guó)勁舞”

2月5日，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(《PNAS》)網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表了中英兩國(guó)5個(gè)機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成的有關(guān)人類(lèi)元基因組與健康的研究成果，在國(guó)際上引起較大反響，美國(guó)合眾國(guó)際社及國(guó)內(nèi)多家媒體紛紛進(jìn)行了報(bào)道。人類(lèi)元基因組其實(shí)是人類(lèi)微生物組的另一種說(shuō)法。近年來(lái),對(duì)該領(lǐng)域研究的逐漸升溫——包括人類(lèi)元基因組計(jì)劃的醞釀啟動(dòng)、有關(guān)元基因組重要研究論文的陸續(xù)發(fā)表，促使更多科研人員給予關(guān)注。日前，記者就相關(guān)問(wèn)題采訪了參加“人類(lèi)微生物組國(guó)際研究聯(lián)盟(IHMC)”籌備工作的上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院趙立平教授。

作用重要的“小不點(diǎn)兒”

“人體內(nèi)共生的微生物多達(dá)1000多種，它們的基因總和叫‘微生物組’，也被稱(chēng)為‘人類(lèi)元基因組’?！壁w立平教授如數(shù)家珍地告訴記者：“人們一直認(rèn)為，一個(gè)生物，不管是單細(xì)胞細(xì)菌還是像人類(lèi)這樣的高等生物，都是由基因信息控制其生老病死?！钡?，越來(lái)越多的研究表明，人體的生理代謝和生長(zhǎng)發(fā)育除受自身基因控制外，人體里共生的大量微生物的遺傳信息也發(fā)揮著重要作用，它們所編碼的基因數(shù)量是人體自身基因數(shù)量的50～100倍，相當(dāng)于人體的“第二個(gè)基因組”。

正是這些共生在人體內(nèi)、肉眼不可見(jiàn)的“小不點(diǎn)兒”們，對(duì)人體的免疫、營(yíng)養(yǎng)和代謝等起著至關(guān)重要的作用。一方面，人體的健康狀況發(fā)生變化，體內(nèi)共生微生物的組成就會(huì)發(fā)生變化；反之，體內(nèi)微生物組成的變化，也會(huì)導(dǎo)致人體健康狀況的改變。因此，人體共生微生物的組成可以真實(shí)而準(zhǔn)確地反映人體的健康狀況。

鑒于了解到人類(lèi)元基因組對(duì)人體健康的重要性，科學(xué)界積極開(kāi)展了相關(guān)研究。如歐盟、美國(guó)和日本的科研人員相繼啟動(dòng)了人類(lèi)元基因組研究計(jì)劃。趙立平教授特別提到，去年12月9～10日，英、美、法、中等國(guó)科學(xué)家在美醞釀成立“人類(lèi)微生物組國(guó)際研究聯(lián)盟(IHMC)”，計(jì)劃今年4月聯(lián)合啟動(dòng)“人類(lèi)元基因組計(jì)劃”，開(kāi)始對(duì)人類(lèi)元基因組的全面研究。這項(xiàng)被稱(chēng)為“第二人類(lèi)基因組計(jì)劃”的項(xiàng)目將對(duì)人體內(nèi)所有共生的微生物群落進(jìn)行測(cè)序和功能分析，其序列測(cè)定工作量至少相當(dāng)于10個(gè)人類(lèi)基因組計(jì)劃，并有可能發(fā)現(xiàn)超過(guò)100萬(wàn)個(gè)新的基因，最終在新藥研發(fā)、藥物毒性控制和個(gè)體化用藥等方面實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。

關(guān)注慢性全身性代謝性疾病

去年12月美國(guó)《科學(xué)》雜志預(yù)測(cè)：人類(lèi)共生微生物的研究將可能是國(guó)際科學(xué)研究在2008年取得突破的7個(gè)重要領(lǐng)域之一。趙立平教授談到，當(dāng)前對(duì)人類(lèi)元基因組研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除會(huì)導(dǎo)致腸道疾病外，還與很多慢性全身性的代謝性疾病，如糖尿病、肥胖，甚至是癌癥的發(fā)生有著密切關(guān)系。

過(guò)去一些找不到確切病原菌的腸道疾病，即非感染性腸道疾病（如腸易激綜合征等），現(xiàn)在研究認(rèn)為，腸道內(nèi)微生物群落結(jié)構(gòu)失調(diào)可能與其發(fā)生有重大關(guān)系。因而在治療上，就可以選擇一些改善腸道菌群失調(diào)的微生態(tài)制劑。

糖尿病原來(lái)僅僅被認(rèn)為是糖代謝異常，現(xiàn)在研究卻發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)可能是造成糖尿病發(fā)生的一個(gè)影響因素。趙立平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型動(dòng)物腸道中的一些特定菌的數(shù)量有所變化——兩種乳酸菌數(shù)量明顯下降。國(guó)外也有研究報(bào)道，補(bǔ)充乳酸菌制劑能緩解模型動(dòng)物的糖尿病癥狀。這“一減一加”的事實(shí)說(shuō)明，腸道內(nèi)某些種類(lèi)的乳酸菌可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。菌群的變化不僅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的誘因。

盡管肥胖受一定的遺傳因素影響，但環(huán)境因素也對(duì)其產(chǎn)生重要作用。趙立平教授強(qiáng)調(diào)，菌群就是其中之一，即飲食結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的菌群結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致肥胖。美國(guó)學(xué)者Gordon及其同事近年來(lái)在肥胖與菌群關(guān)系的一系列研究上取得了突破性進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌群的組成有明顯差異，且肥胖表型可以隨菌群在不同個(gè)體間發(fā)生轉(zhuǎn)移；他們對(duì)人體的研究也獲得了相似的結(jié)果。更令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲(chǔ)組織的基因表達(dá)活性，使宿主增加脂肪的積累。這些研究有力地支持了腸道菌群在人類(lèi)這樣的“超級(jí)生物體”生理代謝中的地位。這從另一個(gè)角度證明，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結(jié)果，甚至在某種程度上，后者的作用可能更大。

“中國(guó)舞”應(yīng)能獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

在世界各國(guó)對(duì)人類(lèi)元基因組研究相繼加大研究力度的同時(shí)，我國(guó)學(xué)者也不甘示弱。目前，圍繞腸道菌群與感染性疾病的關(guān)系，由浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭的國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目已經(jīng)啟動(dòng)；在科技部和上海市的支持下，由上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、中科院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所和國(guó)家人類(lèi)基因組南方中心等單位承擔(dān)的中法腸道元基因組國(guó)際合作項(xiàng)目也已順利啟動(dòng)；在上海市疾病控制中心(CDC)、閘北區(qū)CDC和盧灣區(qū)CDC的大力配合下，已經(jīng)完成了1000多人的上海常住居民“營(yíng)養(yǎng)、菌群與肥胖的病例對(duì)照研究”的現(xiàn)場(chǎng)體檢和血液、尿液和糞便樣品的采集工作，這是目前國(guó)際上規(guī)模最大的人類(lèi)元基因組人群研究項(xiàng)目，備受?chē)?guó)際同行關(guān)注。

但從整體來(lái)講，我國(guó)的人類(lèi)元基因組研究還處于起步階段。如何充分利用我國(guó)的特有優(yōu)勢(shì)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，加快人類(lèi)元基因組研究步伐，是需要我們認(rèn)真思考的問(wèn)題。在采訪中，趙立平教授多次強(qiáng)調(diào)，我國(guó)目前具有多方面的優(yōu)勢(shì)，如果組織得當(dāng)，在國(guó)際人類(lèi)元基因組研究的大舞臺(tái)上，應(yīng)該能跳出一支支漂亮的“中國(guó)舞”。

優(yōu)勢(shì)之一：樣本完整

當(dāng)前，我國(guó)正在經(jīng)歷從營(yíng)養(yǎng)不良到營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，人體微生物群落結(jié)構(gòu)相應(yīng)發(fā)生變化，這在不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展地區(qū)都有很好的樣本，加之我國(guó)人口眾多，不同民族、地區(qū)、生活習(xí)慣和疾病類(lèi)型都會(huì)形成豐富多樣的人體菌群結(jié)構(gòu)，蘊(yùn)涵十分豐富的基因資源。趙立平教授表示，“發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)經(jīng)歷完了飲食結(jié)構(gòu)的改變，再想找到這樣的樣本很困難。”因此，我們更應(yīng)加緊開(kāi)展相關(guān)研究，弄清不同飲食結(jié)構(gòu)和菌群變化對(duì)糖尿病、肥胖、癌癥等重大疾病的影響，從而采取相應(yīng)措施阻斷或逆轉(zhuǎn)慢性病增加的趨勢(shì)。

優(yōu)勢(shì)之二：中醫(yī)藥

改變一個(gè)人的基因是困難的，而改變生活在人體內(nèi)的微生物組成是相對(duì)容易國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有許多藥物、療法很可能是通過(guò)改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、影響腸道的代謝來(lái)完成治療作用的。因此，中醫(yī)中藥在人類(lèi)元基因組研究中可能會(huì)扮演重要角色。趙立平教授認(rèn)為，我們應(yīng)把中藥里一些能干預(yù)腸道菌群、調(diào)節(jié)人體健康、防治慢性病的優(yōu)秀遺產(chǎn)，采用人類(lèi)元基因組學(xué)、代謝組學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等研究方法進(jìn)行挖掘、整理，去粗取精、去偽存真，讓國(guó)際社會(huì)能理解和認(rèn)可這些藥物和療法的效果,這也是對(duì)國(guó)際醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要貢獻(xiàn)。

優(yōu)勢(shì)之三：多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

研究人類(lèi)元基因組，不僅僅是一個(gè)基因測(cè)序的問(wèn)題，更需要微生物學(xué)、人體生理學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的聯(lián)合攻關(guān)，來(lái)進(jìn)行其功能研究，是一場(chǎng)場(chǎng)高難度的“集體舞”。在過(guò)去幾年里，我國(guó)科學(xué)家以共同感興趣的項(xiàng)目為紐帶，形成了一支多學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì)，并與國(guó)外一流的研究機(jī)構(gòu)建立了很好的合作關(guān)系，使得我國(guó)元基因組研究形成了“測(cè)序與功能并重，基礎(chǔ)與臨床同步”的重要特色，在國(guó)際人類(lèi)元基因組研究中獨(dú)樹(shù)一幟。趙立平教授強(qiáng)調(diào)，這次發(fā)表在《PNAS》上的研究成果就充分展示了多學(xué)科交叉研究的威力：來(lái)自我國(guó)上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國(guó)家人類(lèi)基因組南方研究中心和中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所和英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)5個(gè)機(jī)構(gòu)組成的多學(xué)科交叉研究國(guó)際團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)近3年的聯(lián)合攻關(guān)，通過(guò)對(duì)一個(gè)四世同堂的中國(guó)家庭7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特征進(jìn)行詳細(xì)分析，初步鑒定出腸道內(nèi)參與人體代謝過(guò)程的一些重要的功能細(xì)菌，為深入理解菌群參與人體健康的機(jī)理奠定了很好的基礎(chǔ)，也為功能元基因組學(xué)提供了很好的方法。

趙立平教授強(qiáng)調(diào)，正如中醫(yī)所說(shuō)的“上工治未病”，當(dāng)前對(duì)疾病的預(yù)防和早期干預(yù)比治療更加重要。通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)微生物群落的變化來(lái)預(yù)測(cè)和預(yù)警疾病的發(fā)生；在疾病的早期發(fā)病階段，通過(guò)糾正菌群的失衡加以干預(yù)，成本低且效果明顯。因此，我國(guó)應(yīng)積極發(fā)揮自身的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在人類(lèi)元基因組研究的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)制高點(diǎn)，為促進(jìn)人類(lèi)健康做出重要貢獻(xiàn)。