我國對藥用氣霧劑中拋射劑氟里昂替代的研究迫在眉睫

在最近的15年中，藥用氣霧劑的生產(chǎn)者面臨著一個(gè)重大的挑戰(zhàn)：氣霧劑中使用的拋射劑——氟里昂（CFC），因具有較強(qiáng)的臭氧層破壞而面臨淘汰。我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已宣布在2010年全面禁用氟里昂作為拋射劑用于藥用吸入氣霧劑之中。但是目前，相應(yīng)的國產(chǎn)藥用拋射劑的替代產(chǎn)品尚未上市。日前，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院金方教授分析指出，除技術(shù)原因外，這還與國內(nèi)企業(yè)財(cái)力不夠、缺乏企業(yè)間的相互合作、相關(guān)部門重視不夠、知識產(chǎn)權(quán)限制、材料和設(shè)備壁壘等因素相關(guān)。她強(qiáng)調(diào)，目前，離2010年的限用期只有不到兩年的時(shí)間，我國對拋射劑替代品的研究迫在眉睫。

破壞環(huán)境導(dǎo)致CFC的限用

長期從事氣霧劑研發(fā)的金方教授談到，藥用氣霧劑是藥用壓力定量吸入劑（pMDI）的簡稱，是將藥物通過拋射劑運(yùn)送到人體呼吸道或肺部發(fā)揮治療作用的一種常規(guī)劑型。藥用氣霧劑在臨床的應(yīng)用非常廣泛，可用于治療肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD），是哮喘患者的常備用藥。最早的吸入氣霧劑于1956年上市，是美國3M公司的Epinephrine（腎上腺素）和Isoproterenol（異丙腎上腺素）的氣霧劑。產(chǎn)品將藥物溶解在液體中，通過拋射劑產(chǎn)生壓力，當(dāng)打開閥門后藥物隨拋射劑噴出，通過患者吸入到達(dá)呼吸道和肺部。

作為氣霧劑的重要組成部分，拋射劑要求無毒、無害、惰性。從氣霧劑問世至今，使用最廣泛的拋射劑是氟利昂。但由于它對環(huán)境的破壞，1987年9月，40個(gè)國家在加拿大蒙特利爾簽訂了《關(guān)于消耗臭氧層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》，對5種CFC(11，12，113，114，115)提出禁用時(shí)間表：發(fā)達(dá)國家將于2000年全部禁用，發(fā)展中國家可推遲10年。1990年6月，包括中國在內(nèi)的90個(gè)國家在倫敦通過了《蒙特利爾議定書(修正案)》，擴(kuò)大了禁用的品種，并提前了禁用時(shí)間。雖然藥用氣霧劑中CFC的使用因與民眾的生命健康密切相關(guān)，得到了暫時(shí)的豁免，但畢竟距禁用期限為時(shí)不遠(yuǎn)。

多個(gè)瓶頸亟待突破

國外主要的pMDI生產(chǎn)者早已對CFC替代品開展了全面研究，如歐美、日本，甚至印度均已有了非CFC的藥用氣霧劑上市，上市產(chǎn)品多達(dá)20余個(gè)，兩種氫氟烷烴(HFA)已獲準(zhǔn)作為藥用拋射劑用于氣霧劑中。而在我國，CFC替代品的研發(fā)現(xiàn)狀卻不容樂觀。金方教授談到，目前除了少數(shù)企業(yè)進(jìn)行HFA-MDI外包產(chǎn)品生產(chǎn)外，絕大部分藥企仍未有實(shí)質(zhì)性的替代進(jìn)展，處于不知所措和觀望狀態(tài)。

分析導(dǎo)致這種現(xiàn)狀的原因，金方教授認(rèn)為，氣霧劑中CFC的替代并非制劑處方中一個(gè)輔料的簡單替換，而是類似一個(gè)全新制劑的研發(fā)，需要投入大量的人力、物力和時(shí)間進(jìn)行研究。而在我國目前的國情下，單憑一個(gè)企業(yè)是沒有能力完成藥用氣霧劑的CFC替代工作的。從國家層面來說，雖然給予了一定的重視，但關(guān)注較多的是放在何時(shí)停止使用上，而在指導(dǎo)或鼓勵(lì)企業(yè)尋找替代品方面還顯得扶持不夠，相關(guān)部門的投入不足以調(diào)動企業(yè)的積極性，國家攻關(guān)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持也很少。

除上述原因?qū)е孪嚓P(guān)單位較少從事CFC的替代研究外，專利也是一個(gè)不可忽視的障礙。國外從事CFC替代研究的公司幾乎都在中國申請或已經(jīng)擁有了中國專利。如葛蘭素史克公司擁有的ZL93100476.4、ZL93100477.2和ZL96194411.0，美國3M公司、Sepracor公司和英國Norton公司均申請了沙丁胺醇?xì)忪F劑PCT專利。我國研究者如要避開國外公司的專利來發(fā)明新的替代品具有相當(dāng)?shù)碾y度。目前，國內(nèi)僅有中國藥科大學(xué)在幾年前申請了硫酸沙丁胺醇和BDP以HFA134a為拋射劑的專利。金方教授擔(dān)憂地說，雖已有國外企業(yè)申請HFA氣霧劑的注冊申請，國內(nèi)亦有浙江仙琚藥業(yè)和山東精衛(wèi)藥業(yè)在2007年申請了甾體激素的HFA氣霧劑，但哮喘治療不可缺少或替代的速效β-受體激動劑至今尚未有研究或生產(chǎn)企業(yè)向SFDA提出相關(guān)的注冊申請。

“藥用氣霧劑CFC拋射劑的替代不僅涉及到拋射劑本身，還涉及到產(chǎn)品的生產(chǎn)和使用的裝置?！苯鸱浇淌谡J(rèn)為，這又是一個(gè)瓶頸。以HFA為例，由于HFA與CFC在理化性質(zhì)上存在較大差異，原有的國產(chǎn)藥用氣霧劑的拋射劑灌裝設(shè)備也將被淘汰或需要改進(jìn)，氣霧劑鋁罐和閥門也需更換，因此，即使可以通過進(jìn)口HFA替代CFC，國內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)備和裝置也將無法繼續(xù)使用。

尋找對策迫在眉睫

藥用氣霧劑中氟里昂的禁用勢在必行，金方教授呼吁，我國的藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門應(yīng)在禁用限期前通力協(xié)作，克服上述瓶頸，研究和生產(chǎn)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的非CFC-MDI。

此外，選擇粉霧劑（DPI）和霧化吸入溶液來替代氣霧劑治療相關(guān)疾病也是這兩種劑型均無需使用拋射劑，可直接經(jīng)肺部吸入給藥，而且給藥劑量較大，可以達(dá)到與氣霧劑殊途同歸的效果。金方教授說，粉霧劑靠患者的自主呼吸使藥物粉末同步進(jìn)入呼吸道，可避免使用時(shí)的協(xié)同困難，且荷藥劑量大，因而從1971年英國研制出第一個(gè)膠囊型干粉吸入裝置Spinhaler用于抗過敏性哮喘藥物色甘酸鈉的給藥以來，粉霧劑無論在類型、品種、給藥器具方面都已經(jīng)有了很大的進(jìn)步。我國在上個(gè)世紀(jì)80年代初，上海第二十一制藥廠就仿制了Spinhaler；90年代初，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海天平制藥廠聯(lián)合開發(fā)了螺旋槳型的吸入裝置，并成功上市了有“治療哮喘金三角”之稱的硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、色甘酸鈉的粉霧劑，臨床使用效果良好。但生產(chǎn)企業(yè)落后的銷售模式使其市場占有率極低，以致大型醫(yī)院中的粉霧劑以葛蘭素史克公司和阿斯利康公司等跨國公司生產(chǎn)的泡囊型（舒利迭）和貯庫型（普米克）為主。

霧化吸入溶液因制備簡單、藥液可滅菌、霧化后的藥物呈持續(xù)的霧狀物有利于病人的吸入，在臨床上使用呈逐年增長趨勢。國外的給藥器具發(fā)展迅速，便攜式吸入裝置已問世，體積僅較氣霧劑稍大，霧化溶液已由單純的醫(yī)院使用發(fā)展為可由患者自我操作，在家庭、工作、學(xué)校等場所使用。

她強(qiáng)調(diào)，比較國內(nèi)外對粉霧劑和霧化吸入溶液的研發(fā)，國內(nèi)在給藥器具和評價(jià)手段上與國外的差距呈增大趨勢，我們也應(yīng)在此方面尋求突破。

“中醫(yī)中藥在我國有著悠久的歷史，臨床上有著很多成熟的經(jīng)驗(yàn)方可以用來進(jìn)行哮喘和慢阻肺等疾病的治療，因而如果能研發(fā)出中藥的HFA-MDI，即可擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，形成自己的技術(shù)壁壘?！边@是金方教授的另一個(gè)建議。她認(rèn)為，這將成為完成我國藥用氣霧劑氟里昂替代的一個(gè)突破點(diǎn)，同時(shí)也有利于將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代化的制劑技術(shù)相結(jié)合，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。

金方教授強(qiáng)調(diào)，我國有4000多萬哮喘和COPD患者，由于大氣的污染、煙民隊(duì)伍的擴(kuò)大和社會老齡化，患者數(shù)量仍在不斷增加，因此開發(fā)CFC的替代品，加大粉霧劑和霧化吸入溶液的研究，是政府和醫(yī)藥工作者迫在眉睫和義不容辭的任務(wù)。