專家談?lì)^孢曲松鈉不良事件及防范對(duì)策

繼去年2月發(fā)布關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說明書緊急通知（要求增加“警示語”和“注意事項(xiàng)”）后，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局今年7月在例行新聞發(fā)布會(huì)上，又因該藥不良事件報(bào)告總量、嚴(yán)重不良事件報(bào)告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例而提醒公眾慎用。作為抗感染藥中頗具代表性的品種，頭孢曲松鈉在臨床治療中具有重要地位，但是隨著不合理使用現(xiàn)象的日益嚴(yán)重，致使越來越多的致病菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性，同時(shí)也增加了藥品不良事件的發(fā)生，給公眾健康和生命安全造成威脅。那么，如何認(rèn)識(shí)頭孢曲松鈉的不良事件，如何防范其不良事件的發(fā)生？記者日前采訪了國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，他們表示，合理用藥是減少其不良事件發(fā)生的最大“法寶”，只有科學(xué)、合理、規(guī)范地使用，才能降低或盡量避免藥品嚴(yán)重不良事件的重復(fù)發(fā)生。

嚴(yán)重不良事件應(yīng)予關(guān)注

湖北省黃岡市第一人民醫(yī)院藥劑科主任王樹平主任藥師經(jīng)常在網(wǎng)上和大家交流臨床藥學(xué)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，并因此為許多藥學(xué)人員熟知。他告訴記者，頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用。該藥對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有強(qiáng)大的抗菌活性，臨床主要用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預(yù)防。頭孢曲松鈉最大的特點(diǎn)是療效穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)，具有24小時(shí)的殺菌活性，一天只需給藥一次（其他頭孢類抗生素一天需要給藥2～3次），因此備受臨床青睞。

2007年下半年以來，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)頭孢曲松鈉進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：頭孢曲松鈉在合理使用情況下，利益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。但由于不合理用藥現(xiàn)象廣泛存在，使得用藥風(fēng)險(xiǎn)明顯擴(kuò)大，不良事件數(shù)量明顯增多。截至2007年6月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中共有不良反應(yīng)/事件報(bào)告80余萬份，抗感染藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告約占50％，其中有關(guān)頭孢曲松鈉的病例報(bào)告為2.6萬余份，占整體報(bào)告數(shù)量的近3％，其中嚴(yán)重病例報(bào)告1173例（含死亡病例80例），在抗感染藥中又均占較高比例。

頭孢曲松鈉嚴(yán)重不良事件主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：全身性損害，占嚴(yán)重不良事件的59％，表現(xiàn)為高熱、雙硫侖樣反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)，如過敏性休克等；呼吸系統(tǒng)損害，占嚴(yán)重不良事件的30％，表現(xiàn)為呼吸困難、喉頭水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等；皮膚及其附件損害，占嚴(yán)重不良事件的5％，表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈型藥疹等；心血管系統(tǒng)損害，占嚴(yán)重不良事件的2％，表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心跳驟停等；其他還包括血液系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、全血細(xì)胞減少、凝血障礙等）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為抽搐、意識(shí)障礙、昏迷等）、泌尿系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血尿、腎功能異常、腎功能衰竭等）、胃腸系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、大便潛血等）等，占嚴(yán)重不良事件的4％。

對(duì)此，北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任王廣發(fā)教授強(qiáng)調(diào)，臨床在應(yīng)用頭孢曲松鈉時(shí)，不僅應(yīng)關(guān)注其抗感染方面的優(yōu)勢(shì)，還應(yīng)高度重視其不良事件的嚴(yán)重性。王樹平也談到，頭孢曲松鈉發(fā)生不良反應(yīng)與患者個(gè)體差異、用藥劑量、用藥方法、療程、聯(lián)合用藥等因素有關(guān)，除患者個(gè)體差異不可預(yù)測(cè)外，其他不良反應(yīng)是可以避免的。

過敏反應(yīng)最應(yīng)警惕

“患者，女性，36歲，曾有因使用頭孢曲松鈉導(dǎo)致過敏性休克搶救的病史。此次因右眼角膜外傷繼發(fā)感染給予頭孢曲松鈉2克加入5％葡萄糖氯化鈉注射液中靜脈滴注。剛剛滴入后患者即出現(xiàn)惡心、欲吐等不適癥狀，立即停止用藥。給予腎上腺素1毫克肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等搶救治療，1小時(shí)后因搶救無效，患者死亡?！边@一嚴(yán)重不良事件就是因使用頭孢曲松鈉引起的過敏反應(yīng)所致。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)資料分析提示，頭孢曲松鈉嚴(yán)重不良事件主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)，特別是過敏性休克，可能對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅。在頭孢曲松鈉的1173例嚴(yán)重病例報(bào)告（死亡病例80例）中，過敏性休克415例（死亡30例），占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的35％。

過敏反應(yīng)是一種抗原抗體反應(yīng)。王樹平介紹說，過敏反應(yīng)以皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥熱、支氣管痙攣和血液病等過敏反應(yīng)多見，少見過敏性休克癥狀。值得注意的是，上述30例死亡病例中，有10例嚴(yán)重過敏反應(yīng)是在皮試過程中發(fā)生的。由于引發(fā)過敏反應(yīng)的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇不明確、皮試符合率較低、皮試液濃度和方法未統(tǒng)一等原因，對(duì)頭孢類藥物使用前是否需進(jìn)行皮試世界上尚存在爭(zhēng)議。“頭孢曲松鈉的情況也不例外。”王樹平也表示，實(shí)際上有些頭孢類藥物的過敏反應(yīng)與用藥的關(guān)聯(lián)性并未得到最終證實(shí)，這些過敏事件是否與我國(guó)藥品質(zhì)量（純度）存在不足，還是與使用劑量和方法不當(dāng)有關(guān)？并沒有定論，但是，這依然提醒在用藥時(shí)要高度重視。

中國(guó)藥品生物制品檢定所金少鴻教授30多年來一直致力于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏機(jī)制研究，他曾談到，頭孢類藥物制劑中存在的高分子聚合物雜質(zhì)是引發(fā)各型不良反應(yīng)，特別是速發(fā)型過敏反應(yīng)的真正過敏原，由此證實(shí)過敏反應(yīng)其實(shí)與產(chǎn)品的質(zhì)量有關(guān)。他認(rèn)為，“改進(jìn)工藝，提高質(zhì)量，制定標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)督，加強(qiáng)宣傳，合理使用是避免頭孢類藥物過敏反應(yīng)的重要措施?！?/p>

合理使用是最大保障

兩位專家表示，任何藥物都有兩重性——治療作用與不良反應(yīng)，臨床用藥要完全避免不良事件是不現(xiàn)實(shí)的。在用藥時(shí)注意權(quán)衡利弊、合理使用非常關(guān)鍵。

按適應(yīng)證用藥王廣發(fā)談到，按適應(yīng)證使用抗菌藥物是基本原則之一，必須有明確的感染指征時(shí)才能使用，避免超適應(yīng)證用藥。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，嚴(yán)重病例中超適應(yīng)證用藥約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的10％。他舉例說，最常見的感冒發(fā)燒是沒必要使用抗菌藥的，但如果由細(xì)菌感染最后導(dǎo)致肺炎，那么就有可能需要使用了；牙周炎一般是厭氧菌感染，如用頭孢曲松鈉就屬于超適應(yīng)證用藥，因?yàn)樵撍庍m用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭氏陽性球菌所致嚴(yán)重感染。

王樹平同樣強(qiáng)調(diào)，每一種抗菌藥物都有其不同的抗菌譜與適應(yīng)證，臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可作為選藥的重要參考。

按規(guī)范劑量、用法用藥王樹平認(rèn)為，使用頭孢曲松時(shí)劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過小，不但無治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費(fèi)，還會(huì)帶來嚴(yán)重的毒副作用。療程過短，易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，部分兒童患者存在超劑量使用的情況。對(duì)此，王廣發(fā)說，頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，兒童靜脈給藥每日劑量為體重20~80毫克/公斤。切勿超劑量使用。他還強(qiáng)調(diào)，在靜脈給藥過程中還要注意輸液速度不應(yīng)太快，劑量不要過大，否則可產(chǎn)生灼熱感、血管疼痛，嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。

避免禁忌證用藥國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)還分析顯示，存在過敏體質(zhì)或?qū)︻^孢曲松鈉、青霉素過敏者的用藥情況，并導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重后果。其實(shí)，在頭孢曲松鈉說明書的“禁忌”和“注意事項(xiàng)”中，已明確注明于對(duì)頭孢菌素過敏的患者。使用本品前應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，對(duì)于任何過敏體質(zhì)患者均應(yīng)慎用本品。對(duì)青霉素過敏者可能會(huì)對(duì)本品產(chǎn)生交叉過敏反應(yīng)，應(yīng)慎用?！?/p>

王廣發(fā)非常重視詢問就診患者的過敏史，對(duì)于第一次注射頭孢曲松鈉的患者，也密切加強(qiáng)了監(jiān)測(cè)。也許正是得益于此，他在臨床診治中還未碰到由頭孢曲松鈉引發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例。王樹平主任則強(qiáng)調(diào)，一旦發(fā)現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，醫(yī)生要及時(shí)診斷，及時(shí)有效實(shí)施醫(yī)療救治，最大限度減輕傷害。他認(rèn)為，防范頭孢類藥物過敏反應(yīng)要具備三個(gè)條件：一是急救設(shè)施，二是急救藥品，三是急救技能。

避免配伍禁忌用藥頭孢曲松鈉的說明書中明確提示，由于可能會(huì)產(chǎn)生藥物間的不相容性，不能將本品與其他藥物混合使用，需聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)分開使用。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)也提醒，嚴(yán)重病例中存在頭孢曲松鈉與其他藥品混合靜脈使用的問題。其中，以頭孢曲松鈉與地塞米松混合靜脈使用占大多數(shù)，其次是與利巴韋林等抗病毒藥物和/或中藥注射劑混合靜脈使用。少數(shù)病例一次混合使用藥品多達(dá)4種。

王廣發(fā)說，對(duì)于頭孢曲松鈉來說，多藥聯(lián)用并不提倡。由于本藥的配伍禁忌藥物甚多，故應(yīng)單獨(dú)給藥。王樹平則舉例說：“頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時(shí)使用導(dǎo)致新生兒死亡的病例，是屬于典型的配伍禁忌，因?yàn)轭^孢曲松鈉為陰離子，極易與陽離子鈣形成不溶性沉淀，而含有‘沉淀或微粒’的藥液是絕對(duì)不能靜脈注射或靜脈滴注的。去年2月，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)出緊急通知要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修訂說明書，目的就是要提醒醫(yī)護(hù)人員注意這種新發(fā)現(xiàn)的配伍禁忌?！?/p>

兩位專家均呼吁，醫(yī)藥工作者應(yīng)高度關(guān)注頭孢曲松鈉的臨床合理用藥問題，嚴(yán)格按照藥品說明書使用，避免超適應(yīng)證用藥、禁忌證用藥、配伍禁忌用藥等，以保障公眾用藥安全。同時(shí)，相關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物合理用藥的宣傳與監(jiān)督，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員（尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員）臨床用藥監(jiān)護(hù)知識(shí)和急救知識(shí)的培訓(xùn)，樹立合理應(yīng)用抗感染藥物的意識(shí)和觀念。