正確認(rèn)識朱砂的毒性

中醫(yī)以礦物入藥的歷史悠久，重鎮(zhèn)安神的朱砂即為一種常見的礦物類中藥，約10％的中成藥品種中含有朱砂，其中不乏安宮牛黃丸等名藥。近年來，隨著中藥毒副作用日益引起重視，朱砂的毒性問題也浮出水面。目前，雖然我國有關(guān)機構(gòu)和醫(yī)藥從業(yè)人員已對朱砂的毒性有了一定的認(rèn)識，但仍須再提高。作為汞劑的朱砂應(yīng)受到嚴(yán)密監(jiān)控：經(jīng)常對其進(jìn)行再評價，根據(jù)效益/風(fēng)險比，限制其臨床應(yīng)用，尤其應(yīng)修訂我國《藥典》中與朱砂安全性有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免含朱砂制劑引起的汞中毒。

對朱砂毒性的認(rèn)識逐漸深入

中醫(yī)主要將朱砂用于安神、鎮(zhèn)驚和抗微生物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“朱砂主身體五臟百病，養(yǎng)精神、安魂魄，益氣明目，殺鬼魅邪惡鬼，久服通神明不老。”可見，中醫(yī)最早認(rèn)為朱砂是可以久服的。隨著臨床實踐的深入，《本草備要》、《本草從新》等古籍中出現(xiàn)了朱砂致人癡呆、致人呆悶等中毒的記載?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，朱砂為汞劑，可致慢性中毒，久服可造成機體蓄積，對兒童危害尤大。

我國1985年以前的各版《藥典》對朱砂的毒性認(rèn)識不夠或描述其毒性的語義比較含混。隨著長期服用朱砂制劑造成慢性汞蓄積中毒的報道不斷增多，1985年版《藥典》確認(rèn)了朱砂有毒，但認(rèn)識較為模糊；1995年版《藥典》在這方面的認(rèn)識有所提高，將朱砂的日用量由0.3～1.5克降至0.1～0.5克，并去掉了含毒性成分水可溶性汞鹽較高的干研成細(xì)粉的朱砂炮制品，只保留了水飛法炮制的朱砂粉；2000年版《藥典》對朱砂的毒性有了進(jìn)一步認(rèn)識，規(guī)定炮制時干燥過程中溫度必須在40℃以下，藥用朱砂不得檢出水可溶性汞鹽；2005年版《藥典》對2000年版《藥典》相關(guān)內(nèi)容未作修改。

朱砂的有效成分眾說紛紜

硫化汞是朱砂的主要成分，可它是不是朱砂的有效成分，至今仍無定論。中藥復(fù)方新藥開發(fā)國家工程研究中心副主任葉祖光等在實驗中，對服用了安宮牛黃丸（含有朱砂）的實驗動物的糞便進(jìn)行檢測，并將檢測到的總汞折合成硫化汞，發(fā)現(xiàn)這些硫化汞占給藥量的98.5％，說明硫化汞未經(jīng)腸道吸收，而是全部排出體外，因而認(rèn)為硫化汞實際上是不被機體所吸收的無效、無毒成分，而朱砂中所含的1.5％的酸可溶性汞才是其有毒、有效成分。

對此，一些學(xué)者有不同看法。因為，《藥典》規(guī)定藥用朱砂粉（即水飛炮制品）不含水溶性汞鹽，但可以含游離汞。有文獻(xiàn)報道稱，水飛朱砂中的游離汞含量均低于1微克/克（0.0001％）。即使按照2000年版《藥典》前規(guī)定的水飛朱砂游離汞含量為18～35微克/克來計算，游離汞也僅占0.0018～0.0035％，遠(yuǎn)低于1.5％。這說明被吸收的1.5％的汞絕大部分來源于硫化汞。

也有人認(rèn)為硫化汞不應(yīng)該是無效、無毒成分，而是有效、有毒成分的前體藥物。理由如下：我國學(xué)者曾以小鼠灌胃給藥的方法研究朱砂的體內(nèi)吸收、分布，發(fā)現(xiàn)小鼠吸收進(jìn)入體內(nèi)的汞量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于服用的朱砂中所含的可溶性汞和游離汞的最高量，說明部分硫化汞在胃腸道的某些環(huán)境下被轉(zhuǎn)化為可吸收的汞化合物。有報道稱朱砂在厭氧有硫條件下，在pH為7、溫度為37℃的暗環(huán)境中與帶甲基的物質(zhì)相遇能產(chǎn)生甲基汞，而甲基汞的吸收率可達(dá)100％。人體腸道正具備上述條件，而且，胃腸道中的消化酶和腸道細(xì)菌中可能具有氧化還原酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等酶類，更有助于硫化汞在消化道被轉(zhuǎn)化成甲基汞或半胱氨酸汞、谷胱甘肽汞等小分子絡(luò)合物而被吸收。

值得注意的是，藥用朱砂粉除含有98％以上的硫化汞外，還含有許多金屬元素，如鎂、鉍、鐵、硅、鋇、鈣、銅、錳、銻、砷、鋅、硒、碲、鉛等，其中有些是對人體有害的重金屬元素。是否應(yīng)對這些成分在炮制方法、限量標(biāo)準(zhǔn)方面進(jìn)行規(guī)定也應(yīng)引起重視。

中成藥中朱砂用量值得商榷

如果以1995年版以后的我國《藥典》規(guī)定的朱砂藥材日用量——0.1～0.5克為標(biāo)準(zhǔn)來衡量中成藥中的朱砂量，除避瘟散外（由于《藥典》沒有規(guī)定該藥的日服次數(shù)，因而無法明確其日用量），對成人用藥來說，沒有一個品種中的朱砂用量超標(biāo)，遠(yuǎn)好于雄黃復(fù)方制劑中一半左右雄黃日用量超標(biāo)的情況。

但應(yīng)該看到，朱砂是毒性藥材，日用量規(guī)定范圍相差5倍，顯然不合理。因為即使是無毒的中藥材，日用量范圍大多也只是2～3倍，超過3倍的不多。大多數(shù)毒性藥材的日用量范圍為2倍，如雄黃為0.05～0.1克。如果朱砂日用量范圍也規(guī)定為2倍，即0.1～0.2克，那么中成藥中朱砂日用量超標(biāo)的品種數(shù)會多于雄黃量超標(biāo)的品種數(shù)。即使在5倍范圍之內(nèi)，如果從采用最小劑量為兒童用藥量的角度來考察，不少中成藥中的朱砂量也超標(biāo)，如我國《藥典》中的小兒驚風(fēng)散，朱砂超常規(guī)用量2.5倍；小兒清熱片，朱砂超常規(guī)用量0.4倍；小兒金丹片，朱砂超常規(guī)用量2.5

倍等等。

而且，在2005年版《藥典》中收載的46個含朱砂的中成藥中，只有7個品種要求測定硫化汞含量。如果承認(rèn)硫化汞是產(chǎn)生藥效和毒性的前體藥物，就應(yīng)該要求所有生產(chǎn)企業(yè)必須測定中成藥中硫化汞的含量，以控制含朱砂中成藥的用藥風(fēng)險。

含朱砂中成藥應(yīng)再評價

我國對中成藥的再評價工作遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于化學(xué)藥品。嚴(yán)格的、科學(xué)的再評價可以確定藥物療效、毒副作用、效益/風(fēng)險比、性/價比及其在同類藥物中的位置?？墒俏覈端幍洹分械闹谐伤帲^大多數(shù)沒有經(jīng)過再評價，同類產(chǎn)品之間的比較性再評價更少。為了促進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國際化，首先對《藥典》中收載的含有有毒藥材（如朱砂、雄黃）的中成藥進(jìn)行全方位的再評價很有必要。

在我國《藥典》中收載的含朱砂的中成藥中，有相當(dāng)一部分方子按中醫(yī)藥理論分析，配伍朱砂是沒有必要的，或是不合理的，或可以用其他藥材替代。如已有一些動物實驗證明，朱砂在安宮牛黃丸中并不是必需的，甚至是不起作用的。行政管理部門應(yīng)通過政策引導(dǎo)，組織基礎(chǔ)、臨床研究機構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)的科研人員，從各自的專業(yè)角度去考察和再評價含朱砂的復(fù)方制劑，以便在修訂藥品標(biāo)準(zhǔn)時刪去無用而有毒的朱砂組分，對在制劑中必要的、起有效作用的朱砂作出含量范圍要求，以及制定一系列安全標(biāo)準(zhǔn)和安全用藥規(guī)定，為保障用藥安全，促進(jìn)中成藥進(jìn)入國際市場提供更加科學(xué)的支持?jǐn)?shù)據(jù)。