中藥標(biāo)準(zhǔn)靠中國(guó)人

1月17日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）局長(zhǎng)邵明立在2007年全國(guó)食品藥品監(jiān)督管理工作暨黨風(fēng)廉政建設(shè)工作會(huì)議上指出，要加快中藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)體系研究項(xiàng)目的實(shí)施，完善中藥注冊(cè)管理，突出中醫(yī)藥特色。積極穩(wěn)妥地組織開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)，提高中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝。繼續(xù)穩(wěn)妥推進(jìn)中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施。加快《中藥品種保護(hù)條例》修訂工作，完善中藥監(jiān)管法律法規(guī)。

隨著國(guó)內(nèi)中藥市場(chǎng)的持續(xù)升溫，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)中藥創(chuàng)新的熱情高漲，中藥走出國(guó)門的呼聲日高。如今，對(duì)于中醫(yī)藥界而言，一項(xiàng)迫切的任務(wù)就是如何制定出一個(gè)符合中藥未來方向的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，讓企業(yè)在創(chuàng)新的高速路上能找到參照物。

可喜的是，目前有關(guān)重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究已經(jīng)成為近年來學(xué)術(shù)界研討的熱點(diǎn)話題，SFDA也通過過去幾十年的努力逐步建立了符合中醫(yī)藥發(fā)展水平的質(zhì)量控制體系。

艱難地從“無”到“有”

記者：中藥標(biāo)準(zhǔn)的建立經(jīng)過了怎樣的發(fā)展歷程？

周超凡（以下簡(jiǎn)稱周）：傳統(tǒng)的中藥標(biāo)準(zhǔn)最開始建立的是中藥飲片的標(biāo)準(zhǔn)，后來提出了配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)，最后是中成藥的標(biāo)準(zhǔn)。

飲片的標(biāo)準(zhǔn)在3~4年前就提出來了，要做起來有不少的困難。配方的標(biāo)準(zhǔn)是我在去年的兩會(huì)上提出來的，大概有40~50個(gè)品種，6個(gè)允許生產(chǎn)配方顆粒的廠家已經(jīng)努力對(duì)400多個(gè)配方進(jìn)行了統(tǒng)一，現(xiàn)在共有60來種。中成藥需要提高標(biāo)準(zhǔn)的有幾百種，現(xiàn)在的情況是，有的正在提高，有的有待提高，有的沒有提高。

楊明（以下簡(jiǎn)稱楊）：衛(wèi)生部在1949年11月研討編纂藥典問題；1950年1月開始籌劃編制新中國(guó)藥典；1953年，第一版《中華人民共和國(guó)藥典》由衛(wèi)生部編印發(fā)行，標(biāo)志著我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究的開端。在隨后的50多年內(nèi)，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了一個(gè)不斷進(jìn)步和發(fā)展的過程。到2005年版為止，《中華人民共和國(guó)藥典》已先后出版了8個(gè)版本。

另外，中藥標(biāo)準(zhǔn)還先后建立了衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱部頒標(biāo)準(zhǔn)）和省、市、自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱地方標(biāo)準(zhǔn)）。

1985年7月1日，《中華人民共和國(guó)藥品管理法》正式執(zhí)行，該法規(guī)定“藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)”，明確“國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”?！皣?guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門的藥典委員會(huì)，負(fù)責(zé)組織國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂”，進(jìn)一步確定了藥品標(biāo)準(zhǔn)的法定性質(zhì)和藥典委員會(huì)的任務(wù)。

宋民憲（以下簡(jiǎn)稱宋）：上世紀(jì)五十年代國(guó)家藥典開始收載中藥，八十年代制定出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，1998年開始要求執(zhí)行統(tǒng)一的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，2001年標(biāo)準(zhǔn)法修訂后，取消地方標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)近萬(wàn)種中藥都是執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)包括很多，2005年藥典頒布的只是很小的一部分，還有保健藥升國(guó)標(biāo)，地標(biāo)轉(zhuǎn)國(guó)標(biāo)的品種等，目前加起來已有上萬(wàn)種。

記者：統(tǒng)一會(huì)不會(huì)有困難？如何能保證統(tǒng)一后生產(chǎn)出來的成藥的成分都一樣？

周：每個(gè)廠家的生產(chǎn)設(shè)備、配方不一樣，但工藝則大同小異。統(tǒng)一肯定會(huì)遇到困難，但勢(shì)在必行。

我認(rèn)為，國(guó)家藥典的標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，有志建立品牌的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要高于行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。不要求統(tǒng)一，但不能沒有最低的標(biāo)準(zhǔn)。

遭遇中藥難題

記者：目前關(guān)于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和提高遇到了哪些困難？

周：提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)遇到了執(zhí)行上的困難。比如中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定起來難度比較大，審評(píng)技術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)沒有出臺(tái)。

楊：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在不少問題。我國(guó)現(xiàn)行的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上是參照國(guó)外植物藥的質(zhì)量控制方法，借鑒化學(xué)藥品質(zhì)量控制的模式，選定某一中藥的“有效成分”、“活性成分”或“指標(biāo)成分”，建立相應(yīng)的簡(jiǎn)單理化鑒別和以光譜、色譜為主的鑒別和含量測(cè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種以線性思維為取向的質(zhì)量控制模式，缺乏立體控制能力。中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥，尤其是中藥復(fù)方制劑，多成分、多靶點(diǎn)的整合作用是其區(qū)別于化學(xué)藥物的根本特點(diǎn)。因此，檢測(cè)任何一種活性成分均不能反映其整體療效。

宋：以前的標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于用檢驗(yàn)的方法，現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于對(duì)生產(chǎn)過程的控制，但只能作為一種輔助手段。

我曾對(duì)含有丹參的中成藥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中丹參（藥材）日服劑量最小的為16毫克，最高為33克，相差2000多倍，怎么解釋？丹參的最低有效劑量究竟應(yīng)是多少？中成藥處方中劑量低于《中國(guó)藥典》和臨床湯劑常用劑量是非常普遍的現(xiàn)象，但近年來新的復(fù)方制劑處方及藥味劑量與臨床湯劑較為一致，如何解釋傳統(tǒng)處方與現(xiàn)代中成藥處方在使用劑量上的差異又是一個(gè)需要研究的課題。

還有，在提取加工過程中，中成藥普遍煎煮時(shí)間長(zhǎng)于湯劑。如治療外感的湯劑每次煎煮一般不超過20分鐘，而經(jīng)提取加工的外感類中成藥一般每次煎煮時(shí)間不會(huì)短于1小時(shí)，這樣得到的成分種類和總量應(yīng)該會(huì)有很大的不同。

目前，各企業(yè)的煎煮設(shè)備不一樣，比如有的設(shè)備做出來要吃5粒，有的設(shè)備做出來要吃6粒，應(yīng)該給企業(yè)一個(gè)合理靈活的標(biāo)準(zhǔn)，該嚴(yán)就嚴(yán)，該靈活的還是要靈活。

此外，有的中藥品種已上市幾十年，生產(chǎn)設(shè)備已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，但其工藝在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定卻一直沒有變化。如果改良的工藝能夠讓療效有所提高，為什么不可以減少劑量？現(xiàn)實(shí)的申報(bào)要求是不管什么劑型（只要給藥途徑相同）都必須將服用劑量以相同的生藥量折合計(jì)算，如六味地黃丸，不論是濃縮丸、膠囊、片、口服液，還是顆粒劑都是每天服用15克生藥量。

還有，國(guó)家在基本藥物目錄和社保目錄中將中成藥按科別及病癥進(jìn)行分類。如丹參片在基本藥物目錄中分類為內(nèi)科-胸痹-瘀血閉阻證藥物，在社保目錄中又被定為內(nèi)科-祛瘀劑-養(yǎng)血活血藥物。但丹參片藥品標(biāo)準(zhǔn)功能主治中并沒有養(yǎng)血作用，而丹參藥材標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下功能主治中卻有養(yǎng)血的作用。制劑究竟有沒有養(yǎng)血作用應(yīng)該是根據(jù)具體臨床研究來確定。

總的來說，現(xiàn)行中成藥標(biāo)準(zhǔn)中處方、劑量、工藝、劑型、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制項(xiàng)目與療效缺乏相關(guān)性，處方、日服劑量、工藝、劑型、質(zhì)量控制項(xiàng)目與功能主治的關(guān)系缺乏規(guī)律。

全面清理勢(shì)在必行

記者：解決這些問題的難點(diǎn)在哪里？通過怎樣的方式可以解決這些難點(diǎn)？

楊：指紋圖譜的出現(xiàn)為我國(guó)中藥質(zhì)量控制提供了一種新的借鑒方法，它是一種綜合的、量化的鑒別手段，以達(dá)到鑒別真?zhèn)巍⒃u(píng)價(jià)原料藥材、半成品和成品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性為目的，改變了傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以個(gè)別成分為指標(biāo)來控制內(nèi)在質(zhì)量的不完善性。中藥（植物藥）指紋圖譜是目前能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)外廣泛接受的一種中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式。我國(guó)試圖將指紋圖譜技術(shù)納入中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并收載于2005年版《中華人民共和國(guó)藥典》，曾于2002年正式啟動(dòng)中藥注射劑指紋圖譜研究計(jì)劃，組織了全國(guó)各方面專家修訂通過了《中藥注射劑色譜指紋圖譜試驗(yàn)操作規(guī)程指南》和兩個(gè)《計(jì)算機(jī)輔助中藥指紋圖譜相似度計(jì)算軟件》，為中藥指紋圖譜的全面研究建立了實(shí)用的技術(shù)平臺(tái)和科學(xué)基礎(chǔ)。

但是，指紋圖譜到底在多大程度上反映了某一中藥的成分與療效相關(guān)的內(nèi)在質(zhì)量還有待研究，并且不同的品種有各自的特點(diǎn)和規(guī)律。此外，現(xiàn)有的色譜分析技術(shù)對(duì)復(fù)雜成分的解析仍然有局限性。

從發(fā)展的眼光看，中藥指紋圖譜的研究如能結(jié)合藥效和臨床觀察，通過指紋圖譜建立療效與化學(xué)成分的相關(guān)性研究，從指紋圖譜的整體特征考慮“譜效關(guān)系”，將是中藥質(zhì)量的理想化標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥理論是建立在我國(guó)古代哲學(xué)和文化基礎(chǔ)上的理論體系，闡明中藥指紋圖譜與整體療效的關(guān)系這種復(fù)雜的工程不可能一蹴而就。

宋：鼓勵(lì)大家一起來探索中藥有前景的發(fā)展道路，對(duì)中成藥進(jìn)行全面清理，淘汰一批既缺乏傳統(tǒng)理論和經(jīng)驗(yàn)支持，又缺乏臨床療效研究資料的處方、劑型，開辟一個(gè)中藥發(fā)展的空間。根據(jù)有關(guān)商業(yè)秘密保護(hù)的法律法規(guī)規(guī)定保護(hù)研究者權(quán)益。中成藥生產(chǎn)工藝的改進(jìn)不一定達(dá)到授予專利的要求，但中成藥的工藝確實(shí)存在技術(shù)訣竅，以商業(yè)秘密保護(hù)是一條有效的途徑，但在藥品注冊(cè)上缺乏相應(yīng)政策。因此，應(yīng)當(dāng)開展對(duì)藥品注冊(cè)政策的執(zhí)行和效果的評(píng)估，不斷加以完善。

全面貫徹全過程的質(zhì)量控制理念。由于中藥和化學(xué)藥完全不同，化學(xué)藥其成分98%~99%都可檢測(cè)，中藥卻達(dá)不到，因此標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該多元化。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)只作為最為基本且必要的一部分標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)工藝和特點(diǎn)制定適合自己的更為簡(jiǎn)便、更為實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)。

記者：中藥標(biāo)準(zhǔn)未來的發(fā)展方向應(yīng)該是怎樣的？

楊：在目前中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚存在諸多不足，而指紋圖譜及譜效關(guān)系研究還不夠成熟的情況下，近期中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)采取一種折中的辦法，即通過主要有效成分定量與主成分或指紋圖譜主要指紋峰面積配比相結(jié)合的方式控制中藥生產(chǎn)的全過程，全面提高中藥質(zhì)量。

中藥原藥材及飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：基源控制、藥材的道地產(chǎn)區(qū)確定以及道地藥材認(rèn)定條件的規(guī)范（包括品種認(rèn)定、產(chǎn)地及環(huán)境、栽培條件、采集方法、貯藏時(shí)間、炮制工藝、主要已知成份的含量及主成分的比例關(guān)、重金屬含量、農(nóng)藥殘留量、天然蘊(yùn)藏量和人工載培量）。

中藥中間提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：主要有效成分定量、主要指紋峰面積配比以及總有效部位定量。

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括：主要有效成分定量和主成分配比（來自N種中間提取物中主要有效成分含量配比關(guān)系）。

而對(duì)于中藥復(fù)方多元釋藥系統(tǒng)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可采用中間提取物質(zhì)量控制方法。

作為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備簡(jiǎn)便、快捷、適用、科學(xué)等特點(diǎn)。因此，運(yùn)用這種思路對(duì)中藥復(fù)方原藥材、中間體及復(fù)方制劑進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量控制，建立符合中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)復(fù)雜體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)近期內(nèi)的發(fā)展方向。

(江西中醫(yī)學(xué)院教授、博士劉榮華對(duì)本文亦有貢獻(xiàn))

本期創(chuàng)新之星

步長(zhǎng):創(chuàng)新，中藥制造

一個(gè)創(chuàng)新的中藥產(chǎn)品造就了一個(gè)成功的中藥企業(yè)，步長(zhǎng)就是上演這種神話的醫(yī)藥企業(yè)之一。

步長(zhǎng)之所以能迅速在中藥行業(yè)崛起依賴于其成功的產(chǎn)品創(chuàng)新戰(zhàn)略。步長(zhǎng)在創(chuàng)立之初制訂了“堅(jiān)持以中藥（包括天然藥）為主線，立足中藥現(xiàn)代化”的發(fā)展戰(zhàn)略。

多年來，步長(zhǎng)集團(tuán)堅(jiān)持以聯(lián)合開發(fā)為主，自己開發(fā)為輔的開發(fā)模式；堅(jiān)持高、中、低和長(zhǎng)、中、短的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略；堅(jiān)持以發(fā)展中醫(yī)藥為主線，立足中藥現(xiàn)代化，同時(shí)兼顧發(fā)展生物制藥和化學(xué)藥物；產(chǎn)品研發(fā)充分注重利用新工藝、新劑型、新技術(shù)，突出創(chuàng)新藥物和具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的研發(fā)。步長(zhǎng)每年以銷售收入10%的資金用于科研和產(chǎn)品開發(fā)，并逐年加大資金投入。

在具體研發(fā)戰(zhàn)略上，運(yùn)用了產(chǎn)品層遞的運(yùn)作機(jī)制。堅(jiān)持生產(chǎn)一代，儲(chǔ)備一代，研制一代，構(gòu)思一代的良性循環(huán)模式。

腦心通膠囊是步長(zhǎng)公司創(chuàng)立時(shí)的第一個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品，上市12年以來銷售額逐年上升，并把步長(zhǎng)帶入了快速增長(zhǎng)的軌道。在心腦血管領(lǐng)域，除了腦心通膠囊，步長(zhǎng)還擁有治療心律失常的穩(wěn)心顆粒和治療冠心病和中風(fēng)病的丹紅注射液；在抗腫瘤藥領(lǐng)域擁有治療腫瘤的中成藥得力生注射液和腫瘤的輔助治療藥養(yǎng)正合劑；在婦科疾病用藥領(lǐng)域擁有治療慢性婦科炎癥的康婦炎膠囊、治療乳腺增生的消乳散結(jié)膠囊和治療子宮肌瘤的宮瘤消膠囊。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是創(chuàng)新激勵(lì)的主要?jiǎng)恿碓?。步長(zhǎng)公司不斷加強(qiáng)專利的宣傳培訓(xùn)及專利戰(zhàn)略研究工作。目前，步長(zhǎng)公司已申報(bào)專利近百件，授權(quán)近50件。