國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通知

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)中藥、天然藥物研發(fā)工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。

國家食品藥品監(jiān)督管理局二○○六年十二月三十日中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

目錄

一、概述

二、穩(wěn)定性研究實驗設(shè)計

（一）樣品的批次和規(guī)模

（二）包裝及放置條件

（三）考察時間點

（四）考察項目

（五）分析方法

三、穩(wěn)定性研究實驗方法

（一）影響因素試驗

1、高溫試驗

2、高濕試驗

3、光照試驗

（二）加速試驗

（三）長期試驗

（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究

四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評價

（一）穩(wěn)定性研究要求

1、新藥

2、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品

3、其他

（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評價

1、貯存條件的確定

2、包裝材料/容器的確定

3、有效期的確定

五、名詞解釋

六、參考文獻(xiàn)

七、著者

八、附錄

穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容

一、概述

中藥、天然藥物的穩(wěn)定性是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認(rèn)識和預(yù)測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研究是評價藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究、開發(fā)和注冊管理中占有重要地位。為此起草了中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。

影響因素試驗是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。

加速試驗是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，其目的是在較短的時間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計、質(zhì)量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預(yù)測樣品的穩(wěn)定性。

長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。

穩(wěn)定性研究具有階段性特點，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

本指導(dǎo)原則所涉及的僅為中藥、天然藥物注冊進(jìn)行穩(wěn)定性研究的一般性原則，具體的試驗設(shè)計和評價應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。

二、穩(wěn)定性研究實驗設(shè)計

穩(wěn)定性研究實驗設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。

（一）樣品的批次和規(guī)模

影響因素試驗可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗和長期試驗應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。

（二）包裝及放置條件

加速試驗和長期試驗所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。

穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照等條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。

穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對試驗要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測，如應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，照度±500lx等，并能對真實溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測。

（三）考察時間點

穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個時間點?？疾鞎r間點的設(shè)置應(yīng)基于對藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性變化趨勢而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。

（四）考察項目

一般情況下，考察項目可分為物理、化學(xué)和生物學(xué)等幾個方面。

穩(wěn)定性研究的考察項目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項目，必要時，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。

有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。

有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。

復(fù)方制劑應(yīng)注意考察項目的選擇，注意試驗中信息量的采集和分析。為了確定藥物的穩(wěn)定性，對同批次不同取樣時間點及不同批次樣品所含成份的一致性進(jìn)行比較研究，是有意義的。

（五）分析方法

穩(wěn)定性試驗研究應(yīng)采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，并對方法進(jìn)行驗證，以保證穩(wěn)定性檢測結(jié)果的可靠性。

三、穩(wěn)定性研究實驗方法

（一）影響因素試驗

影響因素試驗一般包括高溫、高濕、強光照射試驗。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗。對于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個批號的樣品。

1.高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗。

2.高濕試驗

供試品置恒濕設(shè)備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。

恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。

對水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項試驗。

3.強光照射試驗

供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時應(yīng)設(shè)計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。

（二）加速試驗

加速試驗一般應(yīng)在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。若供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進(jìn)行試驗。

對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。

對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗。

對溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫條件下進(jìn)行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗，取樣時間點同上。

（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察

藥品注冊申請單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。

四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評價

（一）穩(wěn)定性研究要求

穩(wěn)定性研究的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)注冊申請的分類以及藥品的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料、貯存條件和制定有效期），進(jìn)行設(shè)計和開展工作。

1.新藥

對于申報臨床研究的新藥，應(yīng)提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料，一般情況下，應(yīng)提供至少6個月的長期試驗考察資料和6個月的加速試驗資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗資料。

對于申請生產(chǎn)的新藥，應(yīng)提供全部已完成的長期試驗數(shù)據(jù)，一般情況下，應(yīng)包括加速試驗6個月和長期試驗18個月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報注冊藥品的實際有效期。

2.已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品

已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊申請，一般情況下，應(yīng)提供6個月的加速試驗和長期試驗資料。有關(guān)研究可參考“申請生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則”。

3.其他

藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會因各種原因而申請改變制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等，原則上應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢。必要時應(yīng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對比，以評價變更的合理性，確認(rèn)變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。

以下是部分補充申請及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求。

(1)改變生產(chǎn)工藝

應(yīng)提供6個月加速試驗及長期試驗資料。

(2)變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

應(yīng)提供6個月加速試驗及長期試驗資料。

(3)變更藥品規(guī)格

一般情況下，應(yīng)提供6個月的加速試驗及長期試驗資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對比。

如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。

(4)變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器

一般情況下，應(yīng)提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個月加速試驗及長期試驗資料，以考察包裝材料的改變對藥品質(zhì)量的影響。

(5)其他內(nèi)容的補充申請

對于其他內(nèi)容的補充申請，如申請進(jìn)行的變更可能會影響藥品質(zhì)量，并影響藥品的穩(wěn)定性，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結(jié)果分析變更對藥品穩(wěn)定性的影響。

（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評價

藥品穩(wěn)定性的評價是對有關(guān)試驗（如影響因素、加速試驗、長期試驗）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關(guān)檢測結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。

1.貯存條件的確定

新藥應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。

已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)確定。

2.包裝材料/容器的確定

一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

3.有效期的確定

藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗和長期試驗的結(jié)果分析確定，一般情況下，以長期試驗的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗中與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點為有效期。

五、名詞解釋

原料系指提取物，或從中藥、天然藥物中提取的有效成份、有效部位，還包括中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的化學(xué)原料藥。此處不包括中藥材或中藥飲片。

有效期系指一段時間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定并符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

六、主要參考文獻(xiàn)

1.國家藥典委員會.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則,見《中國藥典》2005年版二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄17

2.國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.200

3.國家藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，見《中藥新藥研究的技術(shù)要求》.199

七、著者

《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組

八、附錄、穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容

穩(wěn)定性研究部分的申報資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

2.穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。

3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。

4.在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜。

5.檢測的結(jié)果應(yīng)如實申報，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用每個制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)），如μg，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率。如果在某個時間點進(jìn)行了多次檢測，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。

6.應(yīng)對試驗結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論。