急性肝功能衰竭治療的研究進(jìn)展

作者：袁育紅

摘要 急性肝功能衰竭是原來(lái)無(wú)肝病者肝臟受損后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重臨床綜

合征，死亡率高。最常見(jiàn)的病因是病毒性肝炎。腦水腫是最主要的致死原因。除少

數(shù)中毒引起者可用解毒藥外，目前無(wú)特效療法。原位肝移植是目前最有效的治療方

法，生物人工肝支持系統(tǒng)和肝細(xì)胞移植治療急性肝功能衰竭處在研究早期階段，是

很有前途的新方法。

急性肝功能衰竭（acute liver failure,ALF）預(yù)后惡劣，死亡率高達(dá)70%～

80%。其病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后判斷等方面的研究，近

年來(lái)都有不同程度的進(jìn)展。本文重點(diǎn)就其治療方面的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

ALF的概念[1～4]

ALF一般是指原來(lái)無(wú)肝病者肝臟受損后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重臨床綜合征，但其

定義和命名迄今未獲統(tǒng)一。早在1970年，Trey等提出暴發(fā)性肝功能衰竭（fulmina

nt hepatic failure,FHF）這一名稱(chēng)，是指嚴(yán)重肝損害后發(fā)生一種有潛在可逆性

的綜合征?；颊咴谑装l(fā)癥狀8周內(nèi)發(fā)生肝性腦病，既往無(wú)肝臟病史。其后有人提出

遲發(fā)性或亞暴發(fā)性肝功能衰竭（late onset or subfulminant hepatic failure）

的概念，是指癥狀開(kāi)始后8～12周內(nèi)發(fā)生肝性腦病。最近O’Grady等主張將ALF分為

3個(gè)亞型：①超急性肝功能衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸7日內(nèi)發(fā)生肝性腦病。盡管腦水腫

發(fā)生率高（69%），但存活率高（36%），多數(shù)（78.3%）由撲熱息痛過(guò)量所致；②

急性肝功能衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸8～28日內(nèi)發(fā)生肝性腦病，腦水腫發(fā)生率也高（

56%），但存活率低（7%），病因不盡相同，但以病毒感染為主；③亞急性肝功能

衰竭型：是指出現(xiàn)黃疸29～72日內(nèi)發(fā)生肝性腦病。盡管腦水腫發(fā)生率低（14%），

但存活率低（14%），83%由非A非B型肝炎所致。

病 因[1～8]

ALF病因復(fù)雜，在不同地區(qū)其病因不盡相同。查明病因有助于去除病因和判斷

預(yù)后。ALF的病因有：病毒（A、B、C、D、E型肝炎病毒、EB病毒、巨噬細(xì)胞病毒和

皰疹病毒）；藥物（如撲熱息痛、丙戊酸鈉、異煙肼、氟烷、苯妥英鈉、磺胺異乙

噻二唑、甲基硫氧嘧啶、乙胺碘呋酮、戒酒硫、氨苯砜）；中毒（如毒覃、四氯化

碳、磷）；其他（如肝豆?fàn)詈俗冃浴udd-Chiari綜合征、Reye綜合征、妊娠期脂

肪肝、轉(zhuǎn)移性肝癌、腔毒血癥、缺血、休克、高溫、低溫、自身免疫性肝炎）。

所有親肝病毒都能引起ALF。急性病毒性肝炎是ALF最常見(jiàn)的原因，占所有病例

的72%。但急性病毒性肝炎發(fā)生ALF者少于1%。Acharya等[5]報(bào)道印度ALF423例，

由A、B、D和非A和B型肝炎引起者分別為1.7%、28%、3.8%和62%。Hoofnagle等[1]

報(bào)道美國(guó)ALF60例，由A、B和非A非B或C型肝炎引起者分別為8%、15%和38%。C型肝

炎很少引起ALF，有報(bào)道在日本和遠(yuǎn)東發(fā)生率較高，偶有慢性C型肝炎疊加急性B型

肝炎引起ALF。A型肝炎引起ALF的預(yù)后比B型肝炎引起者好，其生存率分別為70%和

40%，非A非B型肝炎引起的ALF預(yù)后最差，生存率少于20%。

隨著損害肝臟藥物的不斷增加，藥源性ALF的發(fā)生率也相應(yīng)增加。撲熱息痛過(guò)

量是英國(guó)的ALF的主要原因，病死率約為40%。長(zhǎng)期酗酒和服用酶誘導(dǎo)藥者，由于毒

性代謝產(chǎn)物N-乙酰-P苯醌亞胺增加，更易發(fā)生中毒。Acharya等[5]報(bào)道印度4.5%

ALF由抗結(jié)核藥引起。最近，Tameda等[7]報(bào)道日本25%特發(fā)性ALF是服用乙肼苯噠嗪

（ecarazine）所致。Ellis等[8]報(bào)道服用克斯他散（ecstasy）引起ALF。

毒覃中毒是法國(guó)ALF較常見(jiàn)的原因。服食3個(gè)毒覃即可致命。在法國(guó)和美國(guó)加州

，每年引起大量業(yè)余蘑菇采集者死亡。其預(yù)后主要取決于是否及時(shí)診斷和治療。

臨床表現(xiàn)[2，3]

ALF的臨床表現(xiàn)取決于病因和就診時(shí)間。早期可能只有惡心、嘔吐、腹痛和脫

水等非特異性表現(xiàn)，容易誤診。隨后可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙、酸中毒或堿中毒

、低血糖和昏迷等。精神活動(dòng)障礙和凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)是ALF的特征。臨床

上將肝性腦病分為4期：Ⅰ期表現(xiàn)為精神活動(dòng)遲鈍，存活率為70%；Ⅱ期表現(xiàn)為行為

失常（精神錯(cuò)亂、欣快）或嗜睡，存活率為60%；Ⅲ期表現(xiàn)為昏睡，存活率為40%；

Ⅳ期表現(xiàn)為昏迷，存活率為20%。

治 療[2，3]

ALF的臨床過(guò)程為進(jìn)行性多器官功能衰竭，除中毒引起者可用解毒藥外，無(wú)特

效療法。其治療目的是維持生命機(jī)能，期望肝功能恢復(fù)或獲得供肝者。

一般處理 靜休，避免外界刺激。積極尋找病因。測(cè)定血糖、血撲熱息痛濃度

、血漿銅藍(lán)蛋白（50歲以下）、PT。行血清肝炎病毒標(biāo)志物檢查和毒物篩選試驗(yàn)。

密切觀察患者精神狀態(tài)、血壓、尿量。常規(guī)給予H2受體拮抗劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。病

情惡化者應(yīng)及早轉(zhuǎn)送肝移植中心。通常需要停留尿管以測(cè)定每小時(shí)尿量，靜脈導(dǎo)管

插管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，動(dòng)脈插管連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓和采集血標(biāo)本。病情進(jìn)一步惡化需要

通氣者常要插Swan-Ganz肺導(dǎo)管，并進(jìn)行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)和頸靜脈導(dǎo)管插管。皮質(zhì)類(lèi)固

醇、肝素、胰島素、胰高血糖素治療無(wú)效?？共《舅幬幢挥糜谥委烝LF。

肝性腦病和腦水腫 ALF肝性腦病常驟起，偶有發(fā)生在黃疸之前。常有激動(dòng)、

妄想、運(yùn)動(dòng)過(guò)度，迅速轉(zhuǎn)為昏迷。有報(bào)道苯二氮 受體拮抗劑氟馬西尼（flumaze

nil）至少能暫時(shí)減輕昏迷程度。75%～80%Ⅳ期肝性腦病的ALF患者發(fā)生腦水腫，是

ALF的主要死因。提示顱內(nèi)壓增高的臨床征兆有：①收縮期高血壓（持續(xù)性或陣發(fā)

性）；②心動(dòng)過(guò)緩；③肌張力增高，角弓反張，去腦樣姿勢(shì)；④瞳孔異常（對(duì)光反

射遲鈍或消失）；⑤腦干型呼吸，呼吸暫停。但這些征兆可能在肝性腦病晚期出現(xiàn)

或不出現(xiàn)，因此不是腦水腫良好的指標(biāo)。顱內(nèi)壓超過(guò)2.7kPa（20mmHg）通常伴有腦

水腫。顱內(nèi)壓可在臨床征兆出現(xiàn)前迅速增高，引起腦死亡，應(yīng)緊急治療。非侵入性

檢查（如CT）敏感性差，即使顱內(nèi)壓很高，也不能檢出腦水腫。許多肝病中心更喜

歡用硬腦膜外、硬腦膜下或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)換能器等侵入性檢查方法，連續(xù)監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓。

多數(shù)需要機(jī)械通氣，特別是達(dá)到原位肝移植（orthotopic liver transplantatio

n,OLT）標(biāo)準(zhǔn)，在凝血功能障礙糾正后的患者，應(yīng)插入顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)器。在麻醉誘導(dǎo)

期、手術(shù)期和術(shù)后24小時(shí)尤為有用。期望顱內(nèi)壓維持在2.7kPa(20mmHg)以下，同時(shí)

腦灌注壓（平均動(dòng)脈壓-顱內(nèi)壓）在8kPa(60mmHg)以上。腦灌注壓低于5.3kPa(40m

mHg)者顯示病情危急，持續(xù)1小時(shí)以上者可能發(fā)生嚴(yán)重的永久性神經(jīng)損傷和/或腦死

亡，多數(shù)人認(rèn)為是OLT的禁忌證。顱內(nèi)壓換能器監(jiān)測(cè)有許多并發(fā)癥（顱內(nèi)出血、感

染、腦脊液漏），因此應(yīng)限于專(zhuān)門(mén)的中心應(yīng)用。硬腦膜外、硬腦膜下和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)換

能器的并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.8%、20%和22%。有人應(yīng)用頸靜脈導(dǎo)管連續(xù)測(cè)定靜脈氧

飽和度，幫助制定最合適的治療顱內(nèi)壓增高的方法。有報(bào)道連續(xù)簡(jiǎn)單腦電圖分析，

及時(shí)發(fā)現(xiàn)癲癇，給予治療，可以減少繼發(fā)性腦水腫。

ALF腦水腫治療方法很多，但只有少數(shù)其療效經(jīng)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。治療慢性肝性

腦病的一般方法，例如禁食蛋白質(zhì)、服用乳果糖和新霉素，對(duì)嚴(yán)重急性肝性腦病者

既無(wú)效又不切合實(shí)際。過(guò)去從胃管中常規(guī)注入乳果糖，但從未證實(shí)有肯定的療效。

此外，有人擔(dān)心乳果糖引起過(guò)多的液體從腸道丟失。新霉素有可能加速腎功能衰竭

的發(fā)展。

關(guān)于　ALF患者最佳的床頭位置，尚有爭(zhēng)論。Davenport等報(bào)道最好抬高床頭與

水平面成45°。但有人認(rèn)為超過(guò)20°會(huì)減少腦灌注壓，可能有害。最近Herrine等

研究顯示，為了達(dá)到較大的腦灌注壓，抬高床頭30°更為合適。早期實(shí)驗(yàn)資料提示

輕度低溫對(duì)減輕腦水腫有好處。過(guò)度通氣治療ALF腦水腫是一種經(jīng)驗(yàn)療法。有對(duì)照

的研究結(jié)果顯示過(guò)度通氣并不減少顱內(nèi)高壓的發(fā)生率或發(fā)作次數(shù)，進(jìn)一步研究表明

會(huì)減少腦血流和腦氧攝取。因此不推薦為常規(guī)療法。頻繁的氣管吸引可引起短暫的

顱內(nèi)壓增高，應(yīng)權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎應(yīng)用。

有報(bào)道甘露醇能提高ALF并發(fā)Ⅳ期肝性腦病患者的存活率。該藥能減少腦組織

水分和降低顱內(nèi)壓。有顱內(nèi)壓增高的臨床征兆或顱內(nèi)壓超過(guò)2.7kPa(20mmHg)者，可

用甘露醇0.5～1.0g/kg（20%溶液）靜脈輸注，20分鐘內(nèi)注完。如有足夠的利尿效

應(yīng)，血清滲透壓仍然低于320nOsm，必要時(shí)可重復(fù)給藥。

Forbes等[9]報(bào)道用硫噴妥鈉（thiopental）治療暴發(fā)性肝功能衰竭并發(fā)急性

腎功能衰竭和顱內(nèi)壓增高，對(duì)其他療法無(wú)效者13例，結(jié)果5例（38.0%）存活。本藥

作用機(jī)制仍未清楚，似乎是由于腦血管收縮減少腦充血和腦代謝率降低，而且可能

作為一種抗驚厥藥或抗氧化劑起作用。本藥一般限用于顱內(nèi)高壓對(duì)甘露醇無(wú)反應(yīng)和

腦血流良好的病例，可引起嚴(yán)重低血壓，因此需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，積極維持血循環(huán)。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）對(duì)所有原因引致的ALF都有效。N

AC對(duì)顱內(nèi)壓無(wú)直接影響，但通過(guò)增加腦血流和提高組織氧消耗可減輕腦水腫。此外

，NAC作為一種自由基清除劑而產(chǎn)生療效。但是否常規(guī)應(yīng)用仍在爭(zhēng)論中。

感染

ALF患者由于防御機(jī)制損害和血管內(nèi)插管原因，容易發(fā)生感染。11%ALF死于膿

毒血癥。有報(bào)道ALF50例，經(jīng)細(xì)菌學(xué)檢查證實(shí)感染者占80%。70%為G+菌，36%為金

黃色葡萄球菌，其次為G-菌，特別是大腸桿菌。亦有報(bào)道G-細(xì)菌是感染的主要細(xì)菌

。約1/3患者并發(fā)真菌感染，主要是白色念珠菌，發(fā)生于疾病的晚期。早期應(yīng)用廣

譜抗生素預(yù)防感染無(wú)效，而且會(huì)發(fā)生有多種抵抗力的細(xì)菌感染。30%以上感染患者

無(wú)典型的臨床征兆（如發(fā)熱、白細(xì)胞增多）。因此早期發(fā)現(xiàn)感染并給予積極治療是

改善預(yù)后的關(guān)鍵。

凝血功能障礙 ALF患者幾乎都有凝血功能障礙。這是由于凝血因子及其抑制

物合成不足、消耗增加和血小板異常。是否繼發(fā)于彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）尚未

清楚。近年來(lái)需要輸血的嚴(yán)重出血者已很少。由于應(yīng)用H2受體拮抗劑和硫糖鋁，最

常見(jiàn)的上消化道出血發(fā)生率已顯著減少。預(yù)防性應(yīng)用新鮮冰凍血漿并不能改善預(yù)后

。只有明顯出血準(zhǔn)備外科手術(shù)和侵入性檢查才用新鮮冰凍血漿或其他特殊因子濃縮

物以糾正凝血功能障礙。血小板少于50000/mm3者，可能需要輸血小板。頸內(nèi)靜脈

中心靜脈導(dǎo)管插入術(shù)比鎖骨下靜脈導(dǎo)管插入術(shù)安全，無(wú)需糾正凝血功能障礙。

腎功能衰竭 約50%ALF患者發(fā)生少尿性腎功能衰竭。撲熱息痛誘發(fā)的腎功能

衰竭可無(wú)肝功能衰竭，通常預(yù)后良好。非撲熱息痛引起的ALF，在嚴(yán)重肝損害的早

期發(fā)生腎功能衰竭，通常伴有肝性腦病和真菌感染，預(yù)后不良。慣用低劑量多巴胺

維持腎的灌注，但其療效未得到對(duì)照研究的證實(shí)。血肌肝＞400μmol/L、液體過(guò)量

、酸中毒、高鉀血癥和少尿性腎功能衰竭合用甘露醇患者，要選用腎替代療法。持

續(xù)性血液過(guò)濾（動(dòng)脈-靜脈或靜脈-靜脈）優(yōu)于間歇性血液過(guò)濾。由于衰竭肝臟合成

尿素減少，血漿尿素監(jiān)測(cè)不是ALF腎功能的良好指標(biāo)。

心血管異常 ALF心血管異常的臨床表現(xiàn)是以低血壓為特征。其處理包括在肺

動(dòng)脈楔壓和心排出量監(jiān)測(cè)下補(bǔ)液。如補(bǔ)液不能恢復(fù)循環(huán)，要用血管加壓藥。腎上腺

素和去甲腎上腺素最常用。血管緊張素Ⅱ用于較難治病例。盡管血管加壓藥有維持

平均動(dòng)脈壓的療效，但由于減少組織氧消耗，其應(yīng)用受到明顯限制。同時(shí)應(yīng)用微循

環(huán)擴(kuò)張藥前列環(huán)素或NAC可克服這種副作用。增加血管加壓藥用量維持心血管的穩(wěn)

定是預(yù)后不良因素，應(yīng)認(rèn)為是OLT的相對(duì)禁忌證。

代謝紊亂 由于ALF患者葡萄糖自身穩(wěn)定性嚴(yán)重?fù)p害，通常有低血糖。撲熱息

痛過(guò)量代謝性酸中毒與腎功能無(wú)關(guān)，是預(yù)測(cè)預(yù)后最重要的指標(biāo)。其他病因的ALF，

中樞呼吸性堿中毒更為常見(jiàn)。其他代謝異常如低磷血癥和低鎂血癥并非少見(jiàn)，必要

時(shí)予以治療。

肝移植 OLT是目前治療AFL最有效的方法。1年存活率為50%～80%。OLT患者的

選擇非常重要。O’Grady等根據(jù)病因提出ALF患者作OLT的適應(yīng)證。撲熱息痛引起的

ALF，如果動(dòng)脈血pH＜7.3（不管腦病分期）或Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病伴有PT＞100s和血

清肌酐＞300μmol/L者，適宜作OLT。非撲熱息痛引起的ALF，不管腦病分期，如果

PT＞100s，或下列5項(xiàng)中具備任何3項(xiàng)者，宜作OLT：①年齡＜10歲或＞40歲；②病

因?yàn)榉茿非B型肝炎、氟烷誘發(fā)肝炎或特異體質(zhì)藥物反應(yīng)；③腦病開(kāi)始前黃疸持續(xù)時(shí)

間＞7天；④PT＞50s；⑤血清膽紅素＞300μmol/L。OLT絕對(duì)禁忌證包括不能控制

的顱內(nèi)高壓、難治性低血壓、膿毒血癥和成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

輔助肝移植（auxiliary liver transplantation） 即在患者自身肝旁植入

部分肝移植物（輔助異位肝移植）或切除部分自身肝后在原位植入減少體積的肝移

植物（輔助原位肝移植）。當(dāng)自身肝再生，功能恢復(fù)后可停用免疫抑制劑。有報(bào)道

輔助肝移植30例，追蹤11個(gè)月，存活率為63%，70%自身肝完全再生，43%肝功能恢

復(fù)正常，停用免疫抑制劑。缺點(diǎn)是移植技術(shù)困難，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。

生物人工肝（bioartificial liver,BAL）[10～12]

肝移植最大的困難是供肝者短缺。鑒于ALF患者的自身肝可能完全恢復(fù)，理論

上肝支持系統(tǒng)（liver support system）幫助患者度過(guò)恢復(fù)期是最好的治療方法。

非生物肝支持系統(tǒng)包括血液透析、炭和樹(shù)脂血液灌注、血和血漿交換已被廣泛應(yīng)用

，但未證實(shí)有效。生物人工肝和體外肝輔助裝置（ELAD）是由內(nèi)有大量肝細(xì)胞的空

心纖維生物反應(yīng)器（bioreactor）所組成。最近Ellis等用ELAD治療ALF24例，其

中有明顯存活機(jī)會(huì)者17例，治療組和對(duì)照組的存活率分別為78%和75%。達(dá)到肝移植

指標(biāo)者7例，治療組和對(duì)照組的存活率分別為33%和25%。有人報(bào)道用人工生物肝治

療ALF18例，結(jié)果16例成功地過(guò)度到OLT，沒(méi)有殘留神經(jīng)并發(fā)癥。但這種有前途的

治療方法仍處在研究的早期階段，需作進(jìn)一步臨床試驗(yàn)以證實(shí)其安全性和療效。

實(shí)驗(yàn)研究資料提示肝細(xì)胞移植治療ALT是可行和有效的。但在臨床應(yīng)用前，需

要進(jìn)一步研究以保證肝細(xì)胞的高度生存力和代謝活力，并了解最適合的細(xì)胞來(lái)源（

人、動(dòng)物或胎肝細(xì)胞）和植入途徑（腹腔內(nèi)、脾內(nèi)或經(jīng)頸靜脈的門(mén)靜脈內(nèi)植入）。

最近初步研究報(bào)道，用冷藏的人肝細(xì)胞經(jīng)門(mén)靜脈注入治療兒童ALF3例，全部存活

，無(wú)需做OLT。

參考文獻(xiàn)

1Hoofnagle JH,Carithers RL,Shapiro C et al.Hepatology,1995;21:240

-252

2Plevris JN,Schina M,Hayes PC.Aliment Pharmacol Ther,1998;12:405-4

18

3Lee WM N Engl J Med,1993;329:1862-1872

4O’Grady JG,Schalm SW,Williams R.Lancet,1993;342:273-275

5Acharya SK,Dasarathy S,Kumer TL et al.Hepatology,1996;23:1448-14

55

6Feray C,Gigou M,Samuel D et al.Gastroenterology,1993;104:549-555

7Tameda Y,Hamada M,Takase K et al.Hepatology,1996;23:465-470

8Ellis AJ,Wendon JA,Portmann B et al.Gut,1996;38:454-458

9Forbes A,Alexander GJM,O’Grady JG et al.Hepatology,1989;10:306-

310

10Rozga J,Podesta L,Lepage E et al.Ann Surg,1994;219:538-546

11Ellis AJ,Hughes RD,Wendon JA et al.Hepatology,1996;24:1446-1451

12Bilir B,Durham JD,Krystal J et al.Hepatology,1996;24(4,part2):

308A