設(shè)計(jì)臨床科研試驗(yàn)的主要原則

作者：張振馨

關(guān)鍵詞：臨床科研原則

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的藥物和治療方法不斷涌現(xiàn)，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無效，有的甚至對人體有害。醫(yī)生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗(yàn)的概況，掌握療效評價(jià)的原則。

臨床試驗(yàn)是一種醫(yī)學(xué)研究的方法，屬于實(shí)驗(yàn)性研究的范疇。通過成功的臨床試驗(yàn)?zāi)芸茖W(xué)的評價(jià)藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施的效果及副作用，并使試驗(yàn)結(jié)果外推到總體病人或總體人群?，F(xiàn)從臨床流行病學(xué)角度談?wù)勗O(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的主要原則。

一、新藥臨床試驗(yàn)分期

1.Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的新藥試驗(yàn)的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。

2.Ⅱ期臨床試驗(yàn)是通過隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評價(jià)藥物的療效和安全性。

3.Ⅲ期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，是多中心的，在較大的范圍內(nèi)進(jìn)一步評價(jià)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用等。

4.Ⅳ期臨床試驗(yàn)為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性的考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠(yuǎn)期療效和新的適應(yīng)證。

我國的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分兩個(gè)階段，相當(dāng)于國外的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)；我國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)相當(dāng)于國外的Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

另外，早期的臨床試驗(yàn)常不分期。例如，有的制藥廠研制出治療腦血栓的新藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中療效顯著，制成針劑在臨床應(yīng)用，其給藥方案和劑量參照國外“同類”產(chǎn)品。而醫(yī)生在應(yīng)用此類產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)行了嚴(yán)格的血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)和國外“同類”產(chǎn)品并不相同，存在著潛在的不安全因素。此類藥物未經(jīng)完善的臨床試驗(yàn)而用于臨床是值得我們關(guān)注的。

二、臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵設(shè)計(jì)

(一)設(shè)立對照組

早期臨床療效研究多是病案分析性質(zhì)的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，不設(shè)對照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據(jù)治療后病情的變化用治愈率表示療效。此后，有的設(shè)計(jì)根據(jù)醫(yī)生或病人的主觀愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院，應(yīng)用不同治療方法的同類病人為對照，并非確立了研究對象后，將他們隨機(jī)分配到治療組和對照組中。雖然有的論文報(bào)道臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對照，但沒有描述二組治療前均衡性檢驗(yàn)的結(jié)果。這些方法(無對照、無隨機(jī)對照或無證據(jù)說明進(jìn)行了隨機(jī)對照)都不能真實(shí)地反映所研究藥物的療效。影響臨床試驗(yàn)的因素很多，包括：

(1)治療措施；

(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理發(fā)生期和臨床期特征和結(jié)局，同一種疾病在不同的病人中表現(xiàn)的類型、病程、嚴(yán)重程度、試驗(yàn)前的治療、并發(fā)癥和預(yù)后也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展直至死亡)；

(3)安慰劑效應(yīng)(根據(jù)報(bào)道安慰劑對臨床多種疾病的有效率達(dá)30%；

(4)霍桑效應(yīng)(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響)；

(5)其他因素(對象的選擇，觀察測量的指標(biāo)和方法，以及受試者的失訪率等)。由此可見，在接受某種治療的實(shí)驗(yàn)組中，在研究終點(diǎn)時(shí)所統(tǒng)計(jì)出來的

臨床試驗(yàn)采用的對照方法如下。

1.隨機(jī)對照：隨機(jī)不同于隨意和隨便，有特定的含義和實(shí)施方法。隨機(jī)是指通過不同的方法(簡單、分層、區(qū)組隨機(jī))，使研究對象有均等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分布均衡，保證試驗(yàn)組和對照組的可比性，如果在研究結(jié)束時(shí)無其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法的不同。此外，很多統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法建立在隨機(jī)原則基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的基礎(chǔ)。

2.隨機(jī)的自身對照和交叉的自身對照：此類對照是隨機(jī)對照的特殊方式。自身前后對照是受試者接受前后兩個(gè)階段的治療，分別應(yīng)用兩種不同的處理措施，并分別對其效果進(jìn)行觀察和對比分析。兩階段之間通常有一個(gè)間隔時(shí)間，即洗脫期，以消除前階段用藥對后階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個(gè)半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)變性病。交叉試驗(yàn)是用隨機(jī)的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗(yàn)，后用乙藥對照；另一組先用乙藥試驗(yàn)后用甲藥對照。試驗(yàn)與對照間有洗脫期，實(shí)施此類對照的條件是原有的治療作用在間歇期內(nèi)被洗脫掉。第二階段開始前兩組病例的基本情況應(yīng)與第一階段開始時(shí)完全一樣。

3.歷史性對照：不同病例前后對照研究，又稱歷史性對照研究，以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。歷史性對照比較方便，節(jié)省人力物力，但偏倚往往很大，因?yàn)殡S時(shí)間的遷移，診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療條件、醫(yī)務(wù)人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特征進(jìn)行配對；不同時(shí)間的兩組病人應(yīng)是同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由同一批醫(yī)生進(jìn)行；歷史對照應(yīng)是最近臨床試驗(yàn)的研究對象，并具備和試驗(yàn)組同樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、療效評價(jià)指標(biāo)和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發(fā)病原因、機(jī)理、臨床過程、并發(fā)癥及自然轉(zhuǎn)歸等)必須明確。

4.無對照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此，無對照組的研究結(jié)果通常很難說明問題。對于隨機(jī)事件的抽樣研究必須設(shè)有對照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無需對照，如腎移植手術(shù)。

(二)控制假陽性(α)和假陰性(β)錯(cuò)誤，使臨床試驗(yàn)真實(shí)可靠

假陽性率是用某藥(研究因素)治療某種疾病(研究疾病)實(shí)際無效，而研究結(jié)果卻判為有效的錯(cuò)誤概率，也稱α值，第Ⅰ類錯(cuò)誤概率。假陰性率是有效的研究因素判為無效的錯(cuò)誤概率，也稱β值，第Ⅱ類錯(cuò)誤。設(shè)立對照組和將研究對象進(jìn)行隨機(jī)化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類錯(cuò)誤的重要環(huán)節(jié)。此外，必須考慮下列幾方面。

1.正確地估計(jì)樣本量，避免抽樣誤差，以便在計(jì)算治愈率時(shí)能得出差異有顯著性的結(jié)果。樣本過小，往往造成研究結(jié)果的假陰性。

2.選擇研究對象要有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產(chǎn)生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設(shè)計(jì)中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療時(shí)間限于3小時(shí)以內(nèi)。另一種情況，患者清晨醒來發(fā)現(xiàn)偏癱。如果把發(fā)現(xiàn)時(shí)間當(dāng)做發(fā)病時(shí)間來計(jì)算治療時(shí)間窗，有可能因?qū)嶋H的時(shí)間窗超過3小時(shí)而出現(xiàn)降低療效，增加出血的危險(xiǎn)。因此，必須制定排除標(biāo)準(zhǔn)，把不能肯定確切發(fā)病時(shí)間者除外。臨床試驗(yàn)中通常把具有下列情況的患者，作為排除對象：

(1)同時(shí)患有另一種影響本次科研效果的疾??；

(2)同時(shí)患其他嚴(yán)重疾病者；

(3)已知對藥物有不良反應(yīng)者。此外，選擇研究對象應(yīng)選能服從試驗(yàn)安排的依從性好的患者，否則會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.采用盲法收集資料，控制信息偏倚。如果研究對象知道自己，研究人員知道研究對象的分組情況，則將產(chǎn)生觀察性偏倚。已知分在對照組的受試者往往對治療失去信心而中途退出。被試者可能會(huì)因入治療組受益而報(bào)告不真實(shí)的結(jié)果。研究者希望自己的研究得出陽性結(jié)果，有可能歪曲觀察結(jié)果。為了避免這種偏倚，最可靠的方法是使上述兩者均不了解分組情況，即謂之“盲”法原則。

4.確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)和方法，使兩組得到同樣的處理和觀察，以取得較為真實(shí)的結(jié)果。觀察指標(biāo)是衡量療效的主要內(nèi)容，無論是主觀指標(biāo)(臨床癥狀和體征)，還是客觀指標(biāo)(臨床實(shí)驗(yàn)室檢查)的觀察，其測量的可靠程度都影響“療效”。主觀指標(biāo)易受研究對象和研究人員的心理狀態(tài)，啟發(fā)暗示和感官差異的影響，因此在測量時(shí)應(yīng)將這類臨床的定性測量進(jìn)行量化處理(量表法、測量項(xiàng)目分級化和加權(quán)以及形象排列分級)，試驗(yàn)中盡量用有客觀測量數(shù)據(jù)的指標(biāo)作為評價(jià)指標(biāo)(如死亡或儀器測量數(shù)據(jù))。這是控制信息偏倚的另一個(gè)重要環(huán)節(jié)。