激素在尿石癥成石過程中的作用

作者：盧少明 莫曾南 陳堅

關(guān)鍵詞:激素 尿石癥

尿石癥的病因比較復(fù)雜，它與自然環(huán)境、社會生活條件、全身代謝紊亂及泌尿系統(tǒng)本身的疾患有關(guān)，可以認(rèn)為結(jié)石形成是多種因素綜合作用的結(jié)果。激素對泌尿系結(jié)石有一定的影響，主要是通過改變機(jī)體礦物質(zhì)代謝，破壞尿中礦物質(zhì)的平衡，使尿中致結(jié)石因素如草酸、尿酸、磷、鈣等物質(zhì)排出增多，而尿中抑制結(jié)石成分如枸櫞酸、鎂排出減少，引起晶體析出、沉積和結(jié)石形成。我們將近年來國外有關(guān)激素在尿路結(jié)石形成過程中的作用研究綜述如下。

一、甲狀旁腺激素（PTH）

PTH是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的重要激素之一。一方面，PTH能使骨脫鈣、脫磷而重吸收至血循環(huán)，使腎對鈣重吸收增加，對磷重吸收減少，尿磷排出增多。另一方面，可促進(jìn)腎將25（OH）D3羥基化，成為活性更高的1，25（OH）2D3，后者能增加腸道鈣的吸收，進(jìn)一步加重高血鈣。此外，PTH還可抑制腎小管重吸收碳酸氫鹽，使尿呈堿性，進(jìn)一步加快腎結(jié)石形成，同時還可造成高氯血癥性酸中毒，促使血漿白蛋白與鈣結(jié)合減少，游離鈣增加造成高鈣血癥。PTH分泌過多造成體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂，引發(fā)尿石癥，已為多數(shù)學(xué)者所共識［1］。據(jù)報道，18%～40%原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（PHPT）患者合并有尿石癥［1，2］。在腎臟，PTH和與蛋白相偶聯(lián)的細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活位于腎小管基底側(cè)膜上腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加并充當(dāng)傳遞信息的第二信使而發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的作用。因此，測定尿cAMP含量可間接反映體內(nèi)PTH水平，這是PTH經(jīng)典作用途徑［1，2］。Spiegel［2］發(fā)現(xiàn)除cAMP外，三磷酸肌醇和二?；视鸵材艹洚?dāng)PTH在細(xì)胞內(nèi)的第二信使，它們被PTH激活后，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子。Spiegel認(rèn)為PTH病理生理作用包括：①對腎、骨的直接作用，可能對一些其他靶器官也有影響。②間接改變礦物質(zhì)內(nèi)部的穩(wěn)定性。PHPT患者，PTH過量分泌，可導(dǎo)致骨脫礦、腎石癥、高鈣血癥及尿石形成，同時其尿中結(jié)石抑制物枸櫞酸鹽比正常對照組低，對結(jié)石形成也有一定的影響。

盡管PTH在PHPT患者中的作用是肯定的，但在大多數(shù)尿石癥患者，通常PTH的作用是次要的，不明顯的。Lindsjo等［3］調(diào)查324例尿石癥患者，結(jié)果顯示大多數(shù)高尿鈣癥患者主要因為腸道鈣高吸收而不是高PTH作用所引發(fā)。同樣，Weisinger等［4］在72例尿石癥病例調(diào)查中發(fā)現(xiàn)無PHPT的高尿鈣患者PTH很低或測不出。低鈣飲食后，尿鈣與cAMP無關(guān)。他認(rèn)為原發(fā)性腎漏鈣的患者，由于負(fù)鈣平衡可繼發(fā)PHPT，相反，原發(fā)性腸道高鈣吸收的病人PTH分泌則可能受到抑制?？傊?，沒有任何證據(jù)顯示在特發(fā)性高尿鈣患者中繼發(fā)PHPT的存在，PTH水平變化是繼發(fā)的，不是致病的主要因素。

二、前列腺素

前列腺素E在特發(fā)性高尿鈣癥中可能也有一定的作用。Calo等［5］用雙氫克尿塞治療10例高尿鈣結(jié)石病人發(fā)現(xiàn)：雙氫克尿塞能降低尿鈣、血前列腺素E2和1，25-(OH)2D3，升高PTH，但25（OH）D3無改變。此外，用藥前鈣與前列腺素E2呈正相關(guān)，用藥后相關(guān)性消失。Bicyclo-前列腺素E2與1，25(OH)2D3用藥前和用藥后均呈正相關(guān)。而25(OH)D3與1,25(OH)2D3在用藥后呈負(fù)相關(guān)。他認(rèn)為前列腺素E2能激活1,α-羥化酶，使25(OH)D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3，從而提高鈣的吸收。雙氫克尿塞通過阻斷前列腺素E2的合成來改變鈣的代謝。

三、糖皮質(zhì)激素

腎上腺糖皮質(zhì)激素有輕度抑制骨質(zhì)，減少腎小管對鈣、磷的再吸收而增加其排泄的作用。長期使用糖皮質(zhì)激素可使尿鈣、尿磷排出增加，產(chǎn)生高尿酸尿癥，導(dǎo)致腎鈣化和腎結(jié)石。Kamitsuka等［6］觀察19例支氣管、肺發(fā)育不全的新生兒經(jīng)地塞米松治療后，尿鈣排出量顯著增加，7例在7個月時發(fā)生腎鈣化，而對照組無一例出現(xiàn)。根據(jù)大約有10%肉芽腫樣病變的病人中患有腎石病的文獻(xiàn)報道，Rizzato等［7］調(diào)查618例該類病人，其中1%以鈣鹽沉積為特征性表現(xiàn),2.2%以此為首發(fā)體征。鈣鹽沉積發(fā)生率為一般群體的20多倍。類肉芽樣病變患者多呈慢性病變，需要類固醇激素的長期治療，提示了皮質(zhì)類固醇激素與腎石癥的相關(guān)性。當(dāng)然也不能排除類肉芽樣病變自身的影響。此外，也有報道神經(jīng)精神病患者經(jīng)皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)腎鈣化、尿鈣排出增多而血清鈣濃度正常的現(xiàn)象［6］。

四、生長激素（GH）

肢端肥大癥常伴有體內(nèi)鈣磷代謝紊亂，據(jù)認(rèn)為與此類病人中腎石癥的發(fā)病率高有關(guān)。Heilberg等［8］對14例肢端肥大癥病人行鈣負(fù)荷試驗，同時測定尿鈣離子、磷酸、尿酸、肌苷、尿cAMP水平。5例有高尿鈣，5例腸道高鈣吸收，6例高尿酸分泌，2例有腎石病。另外，臨床統(tǒng)計其他32例同類病人，追問病史，有2例患腎結(jié)石?？梢姶祟惒∪酥心I石癥發(fā)病率遠(yuǎn)較正常人群高，尿鈣、尿酸排泄量也明顯增多。Ieki等［9］調(diào)查了18例該類病人，13例有標(biāo)準(zhǔn)高尿鈣（尿鈣≥200mg/L或尿鈣/尿肌肝≥0.15）。其中7例通過KUB（4例）或CT（3例）檢查證實為尿石癥。6例垂體腺瘤病灶切除術(shù)后的病人，術(shù)前生長激素（GH）、尿鈣、尿鈣/尿肌酐和血漿生長素-C（Sm-C）明顯高于正常值范圍，口服鈣負(fù)荷試驗顯示高尿鈣主要是由于腸道鈣高吸收所致，即吸收性高尿鈣。術(shù)后GH、尿鈣/尿肌酐（5例）、尿鈣較術(shù)前明顯降低；24-(OH)D3、25(OH)D3(4例)和24，25(OH)2D3(3例)術(shù)后也都下降。盡管尿鈣或尿肌酐與1，25-(OH)2D3沒有任何聯(lián)系，術(shù)后4例尿鈣、尿肌酐水平回落正常的病人都伴有1，25(OH)2D3的減少。尿鈣或尿肌酐與Sm-C聯(lián)系密切。術(shù)前術(shù)后VitD3、PTH都在正常水平。他認(rèn)為肢端肥大癥是由于生長激素（GH）分泌過多所致。過量的GH可過度促進(jìn)細(xì)胞數(shù)增加，RNA、DNA及蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)機(jī)體合成代謝旺盛，包括氮、磷、鉀、鈉的正平衡，鈣吸收特別是腸道鈣的吸收增加，鈣磷代謝紊亂，造成尿鈣經(jīng)腎排出增加。GH的作用機(jī)理盡管尚乏定論，但主要是通過Sm-C實現(xiàn)的。GH對PTH的影響不大。

五、性激素

尿中存在鈣鹽結(jié)晶體形成的促進(jìn)物和抑制物，草酸鹽是一種重要的抑制物。尿路結(jié)石中，草酸鈣結(jié)石最常見，占80%。尿枸櫞酸鹽能與鈣結(jié)合形成一種比草酸更易溶的物質(zhì)，從而減少尿中草酸鈣過飽和，減少尿中草酸鈣晶體的析出，阻止尿結(jié)石核生長。雌激素能刺激枸櫞酸鹽的分泌，所以女性尿枸櫞酸鹽量要比男性多，其尿石癥發(fā)病率也較男性低［4］。Lee等［10］在卵巢切除后的實驗雌鼠中觀察到尿枸櫞酸鹽的分泌量明顯下降。Marcus等［12］用雌激素、孕激素長期治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病人，發(fā)現(xiàn)雌激素能使多數(shù)老年女性病人的血、尿鈣降至正常，并能穩(wěn)定維持。認(rèn)為雌激素可抑制甲狀旁腺素的活性，特別是甲狀旁腺素對骨骼的作用，從而降低血、尿鈣。用雌激素治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)合并尿石癥的病人有一定效果，孕激素雖有此作用但不如雌激素明顯。

Kuczera等［13］調(diào)查26例男性腎結(jié)石和14例健康男性發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石病人雄激素、雌激素、FSH、尿鈣、尿草酸比對照組要高，提示性激素對腎結(jié)石的致病性［15］。Lee等［10，11］動物實驗發(fā)現(xiàn)，在同量進(jìn)食0.5%乙二醇(EG)致結(jié)石飲食4周的情況下，雄鼠尿草酸排出量明顯高于雌鼠;去勢雄鼠尿石癥發(fā)生率為14.3%，比正常雄鼠明顯降低；皮下種植睪酮去勢雄鼠尿石癥發(fā)生率回升至80%；皮下種植睪酮卵巢切除術(shù)后雌鼠尿石發(fā)生率也明顯提高（40%）；皮下種植睪酮正常雌鼠發(fā)病率為10%。他認(rèn)為，睪酮在尿路結(jié)石形成中有重要作用。雄激素有促進(jìn)實驗鼠體內(nèi)草酸鈣結(jié)石的形成，其機(jī)制目前仍不清楚，估計與肝內(nèi)乙酸氧化酶（GAO）的活性有關(guān)。GAO由肝分泌，它能使體內(nèi)乙二醇轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟幔奂に赜屑せ畲嗣富钚缘淖饔?，雌激素雖然能抑制此酶活性及增加尿枸櫞酸鹽的分泌，但作用甚微，至少在雄激素作用的掩蓋下，其抑制結(jié)石的效果可忽略不計。

此外，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)性激素對尿酸鹽代謝也有一定的影響，如體內(nèi)睪酮的下降與胰高血糖素上升，性激素與前列腺素相互協(xié)同，據(jù)認(rèn)為與門腔靜脈分流術(shù)后實驗鼠尿石癥幾乎發(fā)生在雄性而雌性極少出現(xiàn)有關(guān)，其作用主要使鼠尿尿酸鹽含量明顯上升，形成尿酸結(jié)石［14］。Terada等［15］認(rèn)為雄雌激素相互作用可誘發(fā)組織增生及礦物質(zhì)沉積，引起膀胱結(jié)石和腫瘤。

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