晚期胃癌治療：紫杉醇類藥物應(yīng)用新發(fā)現(xiàn)

胃癌是最常見癌癥之一，也是最常引起癌癥相關(guān)死亡的原因之一。盡管在診斷和治療方面均取得了一些進(jìn)步，但胃癌（特別是晚期胃癌）的預(yù)后仍然很差。不能手術(shù)或有轉(zhuǎn)移的胃癌，給予化療聯(lián)合最佳支持治療與單純最佳支持治療相比，在生存時間和生存質(zhì)量方面均有益處。紫杉醇類藥物，是臨床應(yīng)用后證實(shí)的最有潛力的細(xì)胞毒藥物之一，在單用或聯(lián)合治療晚期胃癌的早期臨床試驗(yàn)中亦顯示出較好的療效。近來，一項(xiàng)比較多西紫杉醇＋順鉑（DDP）＋5氟尿嘧啶(5-FU)與順鉑＋5氟尿嘧啶兩種方案治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果顯示：含多西紫杉醇方案在有效率、中位疾病進(jìn)展時間（TTP）及延長生存期方面均優(yōu)于不含多西紫杉醇方案，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

化療在晚期胃癌中的作用

4個比較化療加最佳支持治療與單用最佳支持治療的臨床研究結(jié)果顯示，化療組病人獲得了更長的生存期?；熃M中位生存期接近7.5～12月，單用最佳支持治療的病人中位生存期僅3～5月；其中有3個研究報(bào)告顯示，中位生存期有顯著改善；有兩個報(bào)告總結(jié)了患者的生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組患者的生活質(zhì)量亦較最佳支持治療組有明顯改善。

許多年來，以5-FU和DDP為主的化療方案被認(rèn)為是基礎(chǔ)方案。常用方案包括：ECF方案（EADM+DDP+5-FU）；5天的5-FU靜脈滴注加DDP，q4W等。雖然胃癌是化療相對敏感腫瘤，有效率（RR）約30%～40%，但化療由于完全緩解率低、緩解時間短、生存期短且化療毒性大，因而對于進(jìn)展期胃癌來說作用仍然有限。

許多新藥，如紫杉醇類、拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑伊立替康以及第三代鉑類衍生物草酸鉑的出現(xiàn)，為進(jìn)展期胃癌的治療提供了更有效且更安全的方案。一些含這些新藥的聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有效率（RR）可提高到65%。其他一些新藥，如口服的氟嘧啶S-1、卡培他濱因療效好，有可能代替靜脈應(yīng)用的5-FU。目前一些研究正致力于生物靶向治療，如EGFR抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期胃癌治療。

紫杉醇類藥物在晚期胃癌中的應(yīng)用

紫杉醇類藥物雖然在藥理學(xué)特征和作用機(jī)制方面有許多相似之處，如均為微管穩(wěn)定劑及細(xì)胞周期抑制劑，但又各有不同。臨床前研究表明，多西紫杉醇與紫杉醇相比，對微管的親和力更強(qiáng)、血漿半衰期更長及細(xì)胞內(nèi)滯留時間更長。在耐藥性方面，紫杉醇類藥物亦各不相同。盡管存在不同，多西紫杉醇和紫杉醇在治療晚期胃癌中均顯示良好的活性。兩種藥物在一線、二線治療晚期胃癌中均有接近15%～24%的有效率。早期Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示：紫杉醇類藥物在晚期胃癌治療中療效確切，與其他藥物無交叉耐藥也沒有毒性相加或重疊。于是，許多研究者就更想將其與現(xiàn)用的以氟嘧啶、順鉑為主的方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期胃癌的治療。

紫杉醇為主方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究

紫杉醇與DDP在體外與胃癌細(xì)胞株作用時具有給藥方案依存性的協(xié)作增效作用。這種協(xié)同增效作用使得人們想到了紫杉醇與鉑類聯(lián)合方案用于實(shí)體瘤包括胃癌的治療。許多紫杉醇為主聯(lián)合方案治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證實(shí)紫杉醇的活性，紫杉醇聯(lián)合順鉑或紫杉醇聯(lián)合5-FU的方案有效率達(dá)到22%～65%，且中位生存期接近10個月(6～14月)。雖然因方案及人種差別導(dǎo)致了有效率不同，但這些研究均顯示了良好的耐受性。紫杉醇最常見的毒性作用是骨髓抑制，其他毒性作用包括有脫發(fā)、肌痛、黏膜炎及神經(jīng)毒性。

基于多西紫杉醇單藥用于晚期胃癌治療亦顯示良好的活性，出現(xiàn)了許多以多西紫杉醇為主方案治療晚期胃癌的研究。瑞士臨床癌癥研究協(xié)作組和歐洲米蘭癌癥研究協(xié)作組報(bào)告了多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療48例晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其方案采用多西紫杉醇85mg/m2+DDP75mg/m2，q3W，最多用藥8個周期。結(jié)果顯示，有效率為56%，2個病人得到完全緩解（CR），TTP為6.6月，中位生存期（OS）為9月。近期另外幾篇多西紫杉醇聯(lián)合DDP治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究報(bào)告結(jié)果與歐洲研究結(jié)果一樣令人鼓舞，如Kettner等和Ridwelski 等研究結(jié)果顯示，近期有效率為40%左右，中位生存期為10.4個月。

也有很多關(guān)于多西紫杉醇聯(lián)合5-FU方案的臨床研究。在一個Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，局部晚期或轉(zhuǎn)移的胃癌接受多西紫杉醇(75mg/m2or100mg/m2)聯(lián)合5-FU(1800mg/m2)24小時CIV加LV，d1，8，15，q4W，結(jié)果顯示，近期有效率為28%，中位生存期為7.7個月，與其他聯(lián)合方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相似。在另一個Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，85個復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移胃癌的初治病人隨機(jī)分成多西紫杉醇聯(lián)合5-FU或多西紫杉醇聯(lián)合依立替康組治療，中位隨訪14個月，兩種方案均顯示出較好的療效(RR分別為37.5%和33.3%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究發(fā)現(xiàn)很重要，它提示不含DDP方案也是晚期胃癌治療的另一佳選。

含多西紫杉醇的兩藥聯(lián)合方案療效及耐受性均佳，為三藥或三藥以上聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。一個多中心隨機(jī)臨床研究(TAX325)，比較了兩藥聯(lián)合方案（多西紫杉醇+DDP，TC）與三藥聯(lián)合方案(多西紫杉醇+DDP+5-FU，TCF)的優(yōu)略。這項(xiàng)研究的目的是選出含多西紫杉醇的最佳方案（由獨(dú)立數(shù)據(jù)評估委員會IDMC評估），選出的最佳方案將進(jìn)入下一步與常規(guī)DDP聯(lián)合5-FU方案作比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)研究共有158個患者入組（除2％病人外，均為轉(zhuǎn)移性胃癌），患者被隨機(jī)分入多西紫杉醇（85mg/m2）聯(lián)合DDP(75mg/m2）組（兩藥TC組）或多西紫杉醇（75mg/m2）聯(lián)合順鉑（75mg/m2）加5-FU(750mg/m2）CIV，d1～5組（三藥TCF組）。結(jié)果是三藥組在RR（43%比28%）、TTP（5.9月比5.0月）均優(yōu)于兩藥組。TCF組患者胃腸道反應(yīng)更重，但兩組血液學(xué)毒性相似?；谏鲜鲇行院桶踩缘臄?shù)據(jù)，IDMC決定將TCF方案作為下一步Ⅲ期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組。

多西紫杉醇聯(lián)合DDP和5-Fu治療晚期胃癌Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(V325試驗(yàn))中期結(jié)果

這項(xiàng)大型國際協(xié)作Ⅲ期臨床試驗(yàn)近期已經(jīng)發(fā)表中期報(bào)告，局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移的初治的晚期胃癌患者被隨機(jī)分入研究組（多西紫杉醇聯(lián)合DDP及5-FU治療，TCF組）或參考標(biāo)準(zhǔn)治療組（接受DDP+5-FU治療，CF組）。DDP和5-FU的治療劑量在兩治療組是一致的，這樣多西紫杉醇加入的益處就能較真實(shí)地評估。

研究主要目的是比較TTP、OS，次要目的是RR、有效期、安全性及生活質(zhì)量。試驗(yàn)預(yù)期是試驗(yàn)組與對照組比較TTP從4個月提高到6個月，總生存期（OS）從8個月提高到12個月（準(zhǔn)確性95%）。本試驗(yàn)有460例患者入組，分入每組各230例，兩組患者一般資料及腫瘤特征是平衡的?；颊咂骄挲g是54歲，68％原發(fā)腫瘤位于胃體，98％患者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。結(jié)果如我們預(yù)期：DCF組和CF組的RR分別為38.7％和23.3％（其中CR均為2.7％），TTP分別為5.2月和3.7月（P=0.0008），OS分別為10.2月和8.5月（P=0.0064）。DCF組的TTP和RR均優(yōu)于CF組。

DCF組患者和預(yù)期一樣有較高的血液學(xué)毒性，特別是中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱性感染較高，發(fā)生率分別為84%、16%和12%,而CF組則分別為60%、7%和6%。雖然我們已經(jīng)預(yù)期DCF組將發(fā)生更明顯的骨髓抑制，但在研究設(shè)計(jì)中，還是不允許使用造血細(xì)胞生長因子。兩組非血液學(xué)毒性相似，最顯著的差異是腹瀉的發(fā)生率，DCF組為20%，而CF組為8%。

結(jié)論

這項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示在晚期胃癌治療方案中加入多西紫杉醇是明顯有益的，由此也提示，在治療挑戰(zhàn)性疾病——胃癌中，研究新藥、新方案是非常重要的，這項(xiàng)研究和其他幾項(xiàng)研究一樣具有里程碑式的意義。

紫杉醇前體藥物XYOTAX用于肺癌的Ⅲ期臨床研究沒有達(dá)到研究終點(diǎn)

Cell Therapeutics公司（CTI）3月7日宣布關(guān)于聚谷氨酸紫杉醇（paclitaxel poliglumex，XYOTAX）+卡鉑療法用于肺癌的Ⅲ期臨床研究（STELLAR3）沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是研究結(jié)果也顯示該療法的患者存活率并不遜于紫杉醇+卡鉑的聯(lián)用方案。和標(biāo)準(zhǔn)治療方案（紫杉醇+卡鉑）相比，接受含本品方案的患者脫發(fā)和其它不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，這些不良反應(yīng)包括肌肉和關(guān)節(jié)痛、心臟和神經(jīng)損害等。含本品方案通過約10分鐘的輸注給藥，而不需類固醇藥物或其它預(yù)防性用藥。盡管沒有進(jìn)行預(yù)防性用藥，治療組過敏反應(yīng)也極少發(fā)生。完整的研究結(jié)果將在五月中旬舉行的美國臨床腫瘤學(xué)年會上宣讀。

“如果將一些確定的危險因素考慮在內(nèi)，如體重減輕、LDH水平（一種腫瘤發(fā)展的標(biāo)志物）和鈣水平等，那么在STELLAR3研究中影響存活率的唯一最重要的和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性最高決定性因素應(yīng)是患者是否接受XYOTAX而非紫杉醇，”CTI首席醫(yī)學(xué)官Jack W.Singer博士強(qiáng)調(diào)?！笆褂枚嘣狢ox模型進(jìn)行意向治療分析是在臨床研究計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃中預(yù)先確定了的。它將對初步分析中得出的關(guān)于XYOTAX相對于紫杉醇存活率受益不顯著的結(jié)果提出嚴(yán)重挑戰(zhàn)?！?/p>

該項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床Ⅲ期研究納入了400例臨床表現(xiàn)差(PS2)的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者。給藥方案為本品(210mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC6)方案或紫杉醇(225mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC6)每三周一次，一共6個療程。

“我們對STELLAR3臨床研究的結(jié)果感到失望，同時對XYOTAX在臨床研究中顯示出的顯著療效、不良反應(yīng)降低和患者順應(yīng)性提高的特性感到鼓舞，”CTI總裁兼CEO James A.Bianco博士說，“我們期待即將舉行的與FDA關(guān)于STELLAR2研究方案修正和STELLAR3研究初步結(jié)果的討論，以及即將在4月份出來的STELLAR2研究結(jié)果和之后馬上也要出來STELLAR4研究結(jié)果?！?/p>

STELLAR系列臨床研究是到目前為止規(guī)模最大的關(guān)于非小細(xì)胞肺癌二線療法或臨床表現(xiàn)差（PS2）NSCLC患者的一線療法的隨機(jī)性臨床研究。

本品是紫杉醇(paclitaxel)與一種生物可降解聚谷氨酸聚合物的結(jié)合體。這種聚合物技術(shù)創(chuàng)造出一種新化學(xué)實(shí)體，能將更多更有效的活性化療藥選擇性地輸送到腫瘤部位。與正常組織的血管不同，腫瘤組織血管對如聚谷氨酸這樣的分子是多孔性的。臨床前研究表明，Xyotax能被腫瘤血管優(yōu)先捕獲，使更多劑量的化療藥進(jìn)入腫瘤，相對少地進(jìn)入正常組織。所以它可能比現(xiàn)有化療藥更有效并且嚴(yán)重毒副作用更少。

研究發(fā)現(xiàn)抑制癌癥對治療產(chǎn)生抗性的新途徑

Alberta大學(xué)和Samuel Lunenfeld研究所共同組建的一個研究組最近發(fā)現(xiàn)了一種與DNA修復(fù)有關(guān)的關(guān)鍵酶的裝配機(jī)制以及工作機(jī)制。這項(xiàng)研究為找到促使癌細(xì)胞對攻擊更加敏感的新療法開辟了道路。

研究組結(jié)晶了多聚核苷酸激酶（PNK），它是一種與細(xì)胞修復(fù)單鏈和雙鏈DNA能力有關(guān)的關(guān)鍵酶。這種蛋白的三維結(jié)構(gòu)特征的確定為研究人員提供了這種酶工作的清晰畫面，并且可能有助于研制出抑制癌癥自我修復(fù)和抵抗治療能力的藥物。

通常，當(dāng)單鏈或雙鏈DNA發(fā)生斷裂時，受損的末端需要在重新連接時清潔。PNK則是刨光鏈斷裂末端所必須的一種酶。沒有這種酶，細(xì)胞對電離輻射或一些能通過破壞DNA來殺死細(xì)胞的藥物變得更加敏感。

DNA受損時，細(xì)胞會發(fā)生修復(fù)這種損傷的生化反應(yīng)。而當(dāng)無法修復(fù)時，細(xì)胞會死亡；如果損傷不是致死性的，就可能導(dǎo)致引發(fā)癌癥的突變。這項(xiàng)研究是建立在對DNA損傷的了解之上，并且又加深了對這個過程的了解。