《中國幽門螺桿菌研究》 2 Hp感染與胃癌

當人體暴露于致病因素后，可能引起致病效應，由于人體的抗病機制及內外環(huán)境各異，有的可能發(fā)病，有的不一定發(fā)病。作為對照組的個體，也不等于都不發(fā)病。但是病因暴露組的發(fā)病率應高于對照組，且應有致病的因—果相關性。

Forman等學者研究了不同國籍的胃癌患者Hp感染情況（表1）。結果表明在不同國家和不同國籍者，Hp抗體陽性率在胃癌組明顯高于對照組。Tallcy進一步研究了Hp感染與胃腺癌的部位及組織學分型的關系。69例組織學證實為胃腺癌，Hp抗體陽性率在賁門部腺癌為38%，非賁門部腺癌為65%，與對照組相比，Hp感染與非賁門部腺癌的危險性相關，OR=2.67（99%CI=1.01～7.06）。在調整年齡和性別后，腸型癌陽性率相對于對照組的OR=4.57(99%CI=0.78～26.73)，而彌漫型癌者OR=2.25(99%CI=0.63～8.08)。Nomnra根據組織學分類，腸型癌與彌漫型癌之間有明顯統(tǒng)計學差異。Parsonnet調查了非賁門部胃腺癌中的腸型癌、彌漫型癌以及胃食管結合部腺癌相對于對照組的Hp感染率，OR值分別為3.1,8.0,0.8(95%CI分別為1.5～6.6，1.0～64.00,0.31～2.1(表2)。

表1 不同國籍胃癌患者Hp感染情況

研究者血清HpIgG抗體陽性OR*95%CI**研究對象胃癌組（n）對照組（ n）Forman569412.77 1.94-7.97英國人Parsonnet184613.6 1.8-7.3美國人Nomnra394766 2.1-17.3日籍美國人

注：*OR:Odds Ratio(機會比) * *95%CI；95%可信區(qū)間

表2 Hp抗體陽性值在胃癌與對照組間的OR值

Hp抗體滴度胃癌組（n）對照組（n）OR95%CI1.00-1.7028274.71.5-14.41.71-2.2032286.31.9-21.0≥2.2143287.62.4-23.9

上述結果提示在不同的研究者對不同的國家和地區(qū)，不同的人群，采用病倒對照研究的方法，得出的結論基本一致，即認為Hp與胃癌的危險性相關，而且與胃癌中的非賁門性腺癌，組織學為腸型癌者有相關性。

2.1 Hp感染在胃癌發(fā)病中的先導作用

Hp感染作為胃癌的一處危險因素，提示Hp感染先于胃癌。目前的研究多為回顧性的，Hp與胃癌的相關性，有三種可能的解釋：①胃癌引起Hp感染；②Hp感染引起胃癌；③Hp和胃癌間還有其他因素的作用。由于Hp也存在于正常人，不可能繼發(fā)于胃癌；B型胃炎中Hp檢出率為60%～80%，胃粘膜Hp的存在與慢性胃炎的活動性密切相關；抗菌治療后Hp消失的同時伴胃粘膜組織學改善，這說明Hp是一種原發(fā)的而不是繼發(fā)的侵入菌。Forman等的一組研究，血清標本取自胃癌診斷前4月～13年7個月，平均6年，HpIgG抗體陽性率相對于對照組，在取樣后＜5年診為胃癌者OR＝2.68。5a～14a者OR=2.82。Parsonnet的研究血樣采集到診斷胃癌的平均時間是14.2a(1a～24a).。Nomnra的109例病人血清取樣至診斷胃癌的時間為13a±5a，取樣后0a～9a，相對于對照組Hp感染率的OR值為1.5；10a～14a的OR值為6.0。血樣取自診斷胃癌之前，避免了胃癌本身影響Hp感染的機會，排除取樣后5a內診斷為胃癌者，沒有OR的下降，支持Hp感染先于胃癌的假說。

許多研究證明，Hp集中于腫瘤鄰近的粘膜內，主要見于癌旁組織上皮及腺體內，癌巢內未見Hp的存在，腸化區(qū)無Hp寄居，在癌變的胃粘膜或癌旁組織中，84%為不完全型腸化生。這些癌前病變（萎縮性胃炎、腸上皮化生）的發(fā)展伴隨著Hp的侵入下降，在癌組織內無Hp寄居，推測隨胃粘膜被腸化或腫瘤組織廣泛取代，在一些病人Hp消失，然而Hp通常伴隨著胃癌，引起其他微生物的過度生長，可以成功地與Hp競爭其生態(tài)地位。嚴重的萎縮或灶性腸化先于胃癌的發(fā)生，導致Hp減少，這時活檢組織Hp陰性。胃癌的存在可以改變胃的微環(huán)境，是以導致Hp感染率下降。在人群中Hp的感染率較高，但僅少部分人發(fā)生胃癌。雖然研究表明Hp先于胃癌而存在，與胃癌有相關性，為可能的病因，但在大量Hp感染的人群中未發(fā)展為胃癌，說明還存在著其他因素在Hp致病中起協(xié)同或加速的作用。

2.2 Hp感染與胃癌之間的劑量—效應關系

Forman檢測了29例胃癌患者的HpIgG抗體滴度，有20例（69%）＞10μgIgG/ml，其中16例（55％）＞90μg/ml；而對照組116例有54例（47％）＞10μg/ml，其中44例（38％）＝90μg/ml。病例組平均滴度為90μg/ml，對照組為3.6μg/ml，兩組差異非常顯著（P＜0.01）。Nomnra根據Hp試驗結果和HpIgG抗體水平，得出胃癌與對照組的OR值（表2），隨著HpIgG抗體水平的增加，胃癌的危險性也相應增加，抗體的滴度的升高，與胃癌的危險性的上升相一致，反應了劑量—效應關系。尚有待積累更多的資料。

2.3 Hp感染與胃癌的流行病學研究

胃癌的發(fā)病率、死亡率在世界各地區(qū)之間懸殊很大，亞洲、拉丁美洲、中歐等地胃癌死亡率在30/10萬以上，日本胃癌患者是美國白人的8倍，我國胃癌死亡率占各類惡性腫瘤之首。我國學者對Hp感染的研究發(fā)現胃癌高發(fā)區(qū)Hp感染的陽性率為62.5%，而低發(fā)區(qū)僅12.6%，而且萎縮性胃炎的發(fā)生率在50歲以前也是高發(fā)區(qū)明顯高于低發(fā)區(qū)。胃粘膜上皮糜爛及小凹增生、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生以高發(fā)區(qū)患者程度為重。胃癌的死亡率與Hp感染率及感染的年齡有關，檢測我國46個農村地區(qū)的1882例男性的HpIgG抗體水平，這些地區(qū)的胃癌死亡率1973a～1975a為3～60/1000，而人群中Hp抗體陽性率則為28%～96%。胃癌死亡率高的地區(qū)Hp感染率也高，35歲～39歲組Hp感染率55.8%，60歲～64歲組62.5%，隨著年齡增加，Hp感染率有增加趨勢。我國人口Hp感染年齡較早，約比發(fā)達國家早10a～20a，20歲～29歲Hp感染率45.7%，30歲～39歲63.6%,以后穩(wěn)定在60%左右,≥70歲者為78.9%。

Megrand等在對來自法國、阿爾及利亞、象牙海岸和越南的1000份血清的大規(guī)模普查中證明，Hp感染呈世界性分布，在發(fā)展中國家，10歲人群中50%Hp陽性。30歲時上升至75%。秘魯的Hp感染率高且開始于嬰幼兒或幼兒期。Burstein等比較了1796例秘魯人與2883例發(fā)達國家胃癌及潰瘍病的流行情況，發(fā)現秘魯人胃癌（4.5/80）發(fā)生率明顯高于發(fā)達國家（1/29，P＜0.0001）。并介紹了用13C尿素呼吸試驗調查玻維利亞兒童Hp感染率，在其90%父母低收入家庭的1歲～10歲兒童中，Hp陽性率達54%；與之相比，78%來自父母高收入家庭的兒童，Hp陽性率僅30%。Graham調查Hp感染在美國人中的流行病學，無癥狀人群Hp陽性率為52%，以1%年速率隨年齡增加而增加。黑人Hp感染率70%，白人34%，綜合平衡其他因素后，這種差別仍存在。而且經濟地位高者Hp感染率低，經濟地位低者Hp感染率高。

上述結果表明，Hp感染與胃癌相關的一些特征符合流行病學的規(guī)律；①胃癌高發(fā)區(qū)人群中，Hp感染的年齡早且感染率高，萎縮性胃炎和腸化生也重于低發(fā)區(qū)；②社會經濟地位低下者，胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高；③發(fā)達國家胃癌發(fā)生率低，Hp感染率也低；發(fā)展中國家胃癌發(fā)生率高，Hp感染率也高。提示環(huán)境因素在Hp與胃癌的關系中起重要作用。

2.4 Hp感染與胃癌的病因學效應的生物學依據

從動物實驗中，探討Hp感染所導致的細胞、分子、DNA水平的變化，從分子生物學、分子病理學的角度研究其確切的致病作用，這是一個長期而艱巨的工作，目前Hp感染致胃癌尚缺乏生物學依據。

2.5 Hp感染與胃癌發(fā)生的特異性

胃癌的發(fā)生是一個漫長的過程，為多因素共同作用的結果。Hp作為胃癌的危險因素，已得到眾多學者的承認。Talley等的研究不僅說明Hp感染與胃癌有密切關系，并且研究了結、直腸癌、食管癌、肺癌等其他腫瘤與Hp感染率間無明顯關系，從而反證了Hp對胃癌的致病作用。但Hp絕不是胃癌的特異病因，因Hp與消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良均有密切關系，更支持胃癌病因學中環(huán)境因素的作用。對Hp感染與胃癌的發(fā)生應從多因子復合病因學說角度來認識。

根據Hp感染是慢性胃竇炎的主要病因，以及伴腸化和萎縮病變等最終可引致癌變的研究結果，提出假設：Hp相關性胃竇炎→萎縮性胃炎→腸化生→癌變。眾多流行病學資料支持Hp感染與胃癌相關。但還有許多需要解釋及解決的問題。為什么Hp在人群中感染率高，但大部分Hp感染者無胃癌？為什么Hp感染與胃癌的機會比明顯低于乙肝病毒感染與肝細胞癌的機會比？如果Hp是十二指腸和胃癌的一個病因，為什么這兩種疾病的描述流行病學相差很大？對Hp感染的患兒一直隨訪到成年，對了解Hp感染的自然史及在發(fā)病中的作用是非常有價值的；治療現癥患者，對胃癌或癌前病變高危人群進行根除Hp遠期療效的隨機干預試驗，觀察腺體萎縮、腸化生能否消失；改變初次感染年齡，能否延遲或阻斷胃癌的發(fā)生，這些對Hp與胃癌是否為因果關系的確立具有重要意義，需長期的觀察研究。采用流行病學研究方法，在致病因素、機體和環(huán)境等方面宏觀地進行探討，對Hp與胃癌的關系可以提供某些重要發(fā)現和有力的證據。