《醫(yī)院藥學(xué)》 一、概述

（一）藥物動力學(xué)概念及其臨床意義藥物動力學(xué)（pharmacokinetics）亦稱藥動學(xué)，系應(yīng)用動力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)分布(Distribution)，代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“量時(shí)”劃化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物動力學(xué)是一門較年青的新興藥學(xué)與數(shù)學(xué)間的邊緣科學(xué)；是近20年來才獲得的迅速發(fā)展的藥學(xué)新領(lǐng)域。目前國內(nèi)對Pharmacokinetics一詞的翻譯方法頗亂，除稱為“藥物動力學(xué)”、“藥動學(xué)”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學(xué)”、“藥代動力學(xué)”等名稱?？傊?，該名稱的澤法暫未統(tǒng)一，這些譯語往往是來自同一概念，指的是同一門學(xué)科，請讀者不要誤解。特別是采用“藥物代謝動力學(xué)”以及“藥物動力學(xué)”的作者，他們在該詞中指的“代謝（Metabolism）概念是廣義性的，包括了藥物在體內(nèi)的Ａ．Ｄ．Ｍ．Ｅ，的整個(gè)過程。但考慮到國外在Pharmacokinetics領(lǐng)域中，Mitabolism一詞多半都是狹意的概念，仍然僅指生物轉(zhuǎn)化而言，況且在Pharmacokinetics領(lǐng)域中確實(shí)存在著“Pharmacokineticsofmetabolism（代謝，即生物轉(zhuǎn)化的動力學(xué)）”這一部分內(nèi)容，而這部分內(nèi)容顯然不能代表整個(gè)Pharmacokinetics。著名的藥物動力學(xué)創(chuàng)建人之一Ｊ．Ｇ．Wanger有一個(gè)很好的說明，他指出，Pharmacokinetics一詞，是指將動力學(xué)(kinetics)的原理用于pharmakon，而pharmakon一詞源出于希臘文意指藥物和毒物。在日本國內(nèi)，一概把此詞譯作“藥動力學(xué)”。鑒于我們采用了“藥物動力學(xué)”作為pharmacookinetics的中譯名。藥物動力學(xué)近年來的發(fā)展和應(yīng)用，日益證明了它在藥學(xué)領(lǐng)域中所占的特殊重要地位。首先，藥物動力學(xué)作為一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程的科學(xué)，具有重大的理論價(jià)值，是“數(shù)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分，它的基本分析方法已經(jīng)滲放到生物藥劑學(xué)，臨床藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，生物化學(xué)，分析化學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域中，已成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。同時(shí)，藥物動力學(xué)還有著析為廣泛的實(shí)用意義，它的發(fā)展將對現(xiàn)有的藥物的客觀評價(jià)、新藥的能動設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于臨床指導(dǎo)合理用藥，通過藥物動力學(xué)特征的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負(fù)荷劑量的計(jì)算，以及連續(xù)用藥是否會在體內(nèi)發(fā)生蓄積，設(shè)計(jì)最優(yōu)給藥方案等具有重大的實(shí)用價(jià)值?？傊?，藥物動力學(xué)已成為一種新的有用的工具，已被廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域中和各個(gè)學(xué)科，成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的學(xué)科。聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織的一份技術(shù)報(bào)告中曾強(qiáng)調(diào)指出：“對評價(jià)藥物療效與毒性來說，藥物動力學(xué)的研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要。”盡管對我們來說，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究無論是現(xiàn)在還是將來，都有著重要的意義。

（二）藥物動力學(xué)的發(fā)展歷史藥物動力學(xué)的發(fā)展僅幾十年的歷史，國際上于1972年，由國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）的Ｊ．Ｅ．Fogar發(fā)起在美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學(xué)研究所（Ｎ．Ｉ．Ｈ）召開了藥理學(xué)與藥物動力學(xué)國際會議，在這次具有歷史性意義的會議上，第一次由Ｎ．Ｉ．Ｈ這樣的權(quán)威性機(jī)構(gòu)正式確認(rèn)藥物動力學(xué)為一門獨(dú)立學(xué)科。

早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有關(guān)動力學(xué)方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學(xué)公式對藥物有動態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)分析；1924年WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動力學(xué)；1937年。Teorell又提出了雙室模型動力學(xué)的假設(shè)，并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了雙室模型動力學(xué)規(guī)律，在“國際藥效學(xué)志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上發(fā)表的題為“體內(nèi)投用物質(zhì)的分布動力學(xué)”的兩篇文章，由于數(shù)學(xué)公式十分繁雜。這一開創(chuàng)性的工作在當(dāng)時(shí)未得到重視和公認(rèn)；到了60年代，由于電子計(jì)算機(jī)的重大發(fā)展和分析化學(xué)和重大突破（它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測出痕量的藥物和化學(xué)物質(zhì)的濃度）以及許多科學(xué)家的遠(yuǎn)見卓識，使藥物動力學(xué)有很大發(fā)展；70年代初，藥物動力學(xué)才被國際上公認(rèn)為獨(dú)立學(xué)科。德、美、日等國的藥學(xué)家F．Ｈ．Ｄost，Ｅ．Ｋruger-Ｊhi-emer，Ｊ．Ｇ．Ｗagner，Ｇ．Levy，Ｅ．Ｎelson，Ｍ．Ｇibaldi，褂見喜一郎，花野學(xué)等著名科學(xué)家都為創(chuàng)建本學(xué)科作出了很大貢獻(xiàn)，他們在藥物動力學(xué)的發(fā)展史上占有特殊地位。

70年代以來，藥物動力學(xué)的研究，在理論上，實(shí)驗(yàn)方法上和實(shí)踐應(yīng)用上都有了飛速發(fā)展。目前，還有人用概率論的隨機(jī)過程論來研究藥物的體內(nèi)動態(tài)過程，“矩”漢已經(jīng)成功地用來分析藥物體內(nèi)各主要過程的“平均駐留時(shí)間”，但這種方法嚴(yán)格講，已經(jīng)不依賴于室模型。

近年來，人們已致力于發(fā)展一類生理學(xué)上逼真的藥物動力學(xué)模型。這種細(xì)致的模型基本上是利用了人或其他動物的已知解剖學(xué)與生理學(xué)情報(bào)以及摻入的生理，解剖及生化測定數(shù)據(jù)。原則上講，這種細(xì)致的模型在某些方面優(yōu)于經(jīng)典的隔室模型。從觀念上講，生理學(xué)模型精確的表征了任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)進(jìn)過程，所以能更明晰地洞察藥物在體內(nèi)的分布狀況；同時(shí)，由于生理學(xué)模型的諸參數(shù)均相當(dāng)于諸如器官血流量及容積等真實(shí)的生理解剖學(xué)數(shù)值，故機(jī)功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動力學(xué)的變化，有可能通過某些有關(guān)參數(shù)的變動來預(yù)估；最后，這種模型也為采用“動物類比法”提供了可能性，該法為各類動物之間藥物資料的相關(guān)關(guān)系提供了合理基礎(chǔ)。生理學(xué)模形的提出、確證和應(yīng)用，代表著一個(gè)非常卓越的研究領(lǐng)域。Bischoff及Pedrick在這一領(lǐng)域的先導(dǎo)性研究及卓越貢獻(xiàn)是值得稱頌的。從生理學(xué)模型和各種細(xì)節(jié)上說，這種藥物動力學(xué)方法可能用來洞察復(fù)雜的生理學(xué)研究?？傊?，藥物動力學(xué)在過去數(shù)年來，國際上開展了大量研究工作，既有精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，也有理論上的探討，取得了很大的成果，特別是70年代中后期，國際上我采用電子計(jì)算機(jī)編程序處理，處理的準(zhǔn)確性，精度與速度都大為提高。藥物動力學(xué)的原理與方法，如今已經(jīng)滲透到藥學(xué)領(lǐng)域的多種學(xué)科之中，越來越顯示出它的重要性。但是，目前藥物動力學(xué)的研究，距離完全把握藥物在體內(nèi)的每個(gè)器官的動向，從而任意能動地設(shè)計(jì)出在體內(nèi)任何指定部位、指定時(shí)間、發(fā)揮指定作用的藥物與制劑，還有相當(dāng)大的距離。在我們面前，很多方面還是有待于不斷認(rèn)識的必然王國，我國醫(yī)藥工作者，近年來盡管亦進(jìn)行了大量的研究和探討，但是，今后亦應(yīng)在這一領(lǐng)域中花更大氣務(wù)，吸收國外比較先進(jìn)的東西，作多方面的實(shí)際研究工作和理論探討，以利于醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。我國科學(xué)技術(shù)已迎來百花爭艷的春天，每秒數(shù)百萬次的大型計(jì)算機(jī)已研制成功，大面積集成電路已鑒定投產(chǎn)，可以予期電子計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展與普及，必將有力地推動我國“藥物動力學(xué)”的研究與應(yīng)用得到蓬勃發(fā)展。

（三）藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容及意義藥物動力學(xué)研究的意義在于它在藥學(xué)領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用，近年來，藥物動力學(xué)的研究在理論上，實(shí)驗(yàn)方法上和應(yīng)用上都有了飛速的發(fā)展，特別是電子計(jì)算機(jī)的應(yīng)用，推動了藥物動力學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。

1．藥物動力學(xué)在新藥研制過程中的指導(dǎo)意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系，不級看出藥物動力學(xué)對于指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)的重要意義。在研制一種新藥時(shí)，常常希望通過結(jié)構(gòu)改造來達(dá)到所期待的要求，但是化學(xué)結(jié)構(gòu)改變以后，使藥物體內(nèi)過程亦發(fā)生變化。因此，即要弄清療效關(guān)系，亦必須掌握藥物的理化性質(zhì)與藥物內(nèi)過程之間的關(guān)系，藥物動力學(xué)的原理與方法方法廣泛的用于新藥的研制過程。在設(shè)計(jì)新的化合物時(shí)，參考藥物動力學(xué)參數(shù)，分析藥物結(jié)構(gòu)對參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會改變藥物的吸收和處置的動力學(xué)過程，從中找出規(guī)律，再用以指導(dǎo)新化合物設(shè)計(jì)，就能發(fā)揮藥物動力學(xué)對新藥設(shè)計(jì)的指導(dǎo)作用。藥物結(jié)構(gòu)的改變可以大大改變藥物的動力學(xué)性質(zhì)，巴比妥類藥物就是一個(gè)典型的例子，較小結(jié)構(gòu)變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點(diǎn)和不同動力學(xué)參數(shù)化合物，就或找到幾個(gè)臨床所需要的藥物。

對于藥物的動力學(xué)研究，不僅可求得這些藥物的動力學(xué)參數(shù)，便于進(jìn)行定量的比較，而且對于由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化所引起體內(nèi)過程改變的影響可做出分析和討論。例如，鄰氯苯甲異惡唑青霉素與雙氯苯甲異噁唑青霉素的結(jié)構(gòu)區(qū)別，只在氯原子的取代數(shù)量上。

臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，口服劑量相等的情況下，雙氯苯甲異噁唑青霉素的血藥濃度是鄰氯苯甲噁唑青霉素的2倍，即高出1倍。開始認(rèn)為雙氯苯甲異噁唑青霉素較鄰氯苯甲異噁唑青霉素吸收好，當(dāng)平行比較口服與靜脈注射后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)靜脈注射與口服相近，所以不能從口服吸收差異來解釋。后來，又進(jìn)行了藥物動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)雙氯苯甲異惡唑青霉素的消除速度常比鄰氯苯甲異噁唑青霉素小的多。分別是0.98h—1與1.65h—1。消除速度小，及表示藥物在體內(nèi)消除慢，因而藥物在不斷吸收過程中，雙氯苯甲異青霉素噁唑青霉素可得到一個(gè)較高的血藥濃度（高出1倍）。從而可以看出，雙氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血藥濃度較鄰氯苯甲異噁異唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在體內(nèi)消除慢的結(jié)果。如果要知道雙氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于結(jié)構(gòu)改造以后影響代謝還是影響腎臟排泄，還需要進(jìn)一步的藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系對于研究新藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造工作來說具有重要的指導(dǎo)意義。

我們知道，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定著藥物的理化性質(zhì)，不同結(jié)構(gòu)的藥物，其脂溶性，水溶性，酸堿性，解離度，受酶催化?勻生化學(xué)反應(yīng)的難易程度都不同。因此，在新藥設(shè)計(jì)中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，改變了化合物的理化性質(zhì)，都可以使藥物的動力學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應(yīng)，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結(jié)合、活化或失活；改變藥物在體內(nèi)的時(shí)間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動力學(xué)角度來說，新藥設(shè)計(jì)的目的，就是通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。2．藥物動力學(xué)在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動力學(xué)研究，是對祖國醫(yī)藥學(xué)發(fā)掘、整理、提高的一個(gè)嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實(shí)用意義。近年來我國中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學(xué)研究。西利賓（Silybin）系水薊素(Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮)中的主要成份。水飛薊素已應(yīng)用于臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應(yīng)。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質(zhì)沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進(jìn)一步探討其降低脂保肝作用機(jī)理，有必要對其藥動力學(xué)特性進(jìn)行研究。經(jīng)雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動物實(shí)驗(yàn)表明，符合開放式雙室模型特征。

3．藥物動力學(xué)在藥理學(xué)研究中的重要地位：我們知道，藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物和生活機(jī)體相互作用的一門科學(xué)。它一方面研究藥物對機(jī)體的作用；另一方面研究機(jī)體對藥物的影響。因此藥理學(xué)常被分為藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics)和藥物動力學(xué)(Pharmacokinetics)兩大部分。早在40年代后期，Brid就發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強(qiáng)度多與作用部位的藥物濃度有關(guān)。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。

然而，體內(nèi)藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時(shí)間變化而變化，最終從體內(nèi)消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度-時(shí)間”曲線。有了這一曲線，通過數(shù)學(xué)模型的處理，可得到各種動力學(xué)參數(shù)。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達(dá)到最大值所需的時(shí)間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時(shí)間，計(jì)算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代泄和排泄特點(diǎn)等。

根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)研究，得出血藥濃度與藥物作用關(guān)系的下述三個(gè)觀點(diǎn)：①藥物作用與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切；②不同個(gè)體要達(dá)到相同血藥濃度所需劑量有很大差③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個(gè)體差異很小，血藥濃度相同，在不同動物出現(xiàn)的作用亦相似。例如，速尿和利尿作用強(qiáng)度與血藥濃度之間存在著密切關(guān)系。靜脈注射速尿以后，不論是尿流量還是Na+排出量的對數(shù)值，都與血藥濃度的對數(shù)值存在著良好的線性關(guān)系。因此，研究不同時(shí)間血藥濃度的變化，在估價(jià)藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。又如水楊酸的血藥濃度在50~100mg/h出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用；大于250mg/h則有抗風(fēng)濕作用；在350~400mg/h具有抗炎作用；達(dá)到500mg/h則出現(xiàn)毒性；當(dāng)達(dá)到1600~1800mg/h則引起中毒死亡。對于一些藥物臨床上已經(jīng)肯定了血藥濃度與療效的關(guān)系，不達(dá)到有效濃度則不出現(xiàn)療效，而超過一定限度則出現(xiàn)毒性。Winek，Koch-Weser和Vesell等查閱了大最文獻(xiàn)資料，收集了許多藥物有的效濃度。

4．藥物動力學(xué)對臨床用藥的指導(dǎo)意義藥物動力學(xué)與臨床藥學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(xué)(clinicalpharmacokinctics)，主要是研究實(shí)現(xiàn)臨床給藥方案個(gè)體化，包括給藥劑量，給藥間隔時(shí)間，給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內(nèi)容。國外臨床藥學(xué)研究生及臨床師的培養(yǎng)計(jì)劃中必不可少的課程之一。

在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時(shí)，給藥間隔時(shí)間的確定，給藥間隔時(shí)間長則不能保持體現(xiàn)內(nèi)有效的血藥濃度；若給藥時(shí)間過短，不僅用藥過繁很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內(nèi)藥物蓄積中毒。如果根據(jù)藥物動力學(xué)研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度等參數(shù)，則有助于臨床醫(yī)師，藥師用動力學(xué)方法設(shè)計(jì)出給藥間隔，負(fù)荷劑量，維持劑量等科學(xué)的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設(shè)計(jì)，通過血藥濃度監(jiān)測實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，象“量體裁衣”一樣，具有重要意義。

藥物動力學(xué)的理論和參數(shù)對臨床合理用藥的指導(dǎo)作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應(yīng)用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混懸液）。近年來，經(jīng)藥物動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用由于三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結(jié)合率相差懸殊，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。見表30-1。藥物的t1/2短，從體內(nèi)消除的快，t1/2長，所以，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結(jié)合率相差很大，聯(lián)合應(yīng)用以后，將發(fā)生競爭性結(jié)合，結(jié)合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結(jié)合率小的SD，在血液中呈游離狀態(tài)，達(dá)到作用部位后，使其作用強(qiáng)度和副作用大大增強(qiáng)，從以上分析可以看出，三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用，很難保持有效血藥濃度，因此，對此，結(jié)其生產(chǎn)和應(yīng)用價(jià)值應(yīng)重新估價(jià)，現(xiàn)已停止使用。

表30-1三種磺胺藥的t1/2與血漿蛋白結(jié)合率

5．藥物動力不在藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域中的重要地位：藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關(guān)系的一門科學(xué)。其研究目的在于通過制劑的生物藥學(xué)研究所提供的資料，可以正確地評價(jià)藥物制劑的質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型，制劑工藝為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中，人們常常發(fā)現(xiàn)，同一藥物制劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一制劑的不同批號之間，療效相差很大。國外也有類似的報(bào)道，1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。后來，有人將處方中的輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。經(jīng)藥物動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的CaSO4改為乳糖以后，壓制的片劑體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。1964年還有篇報(bào)道，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的沷尼松片劑，劑量達(dá)到原來的4位亦不顯效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時(shí)間，即T50為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T50為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時(shí)限為2.5分鐘。大量事實(shí)證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規(guī)定，片劑的崩解時(shí)限是只要在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，能通過10目篩，即崩解到顆粒小于1.6mm即為合格。但是，大多數(shù)藥物要以分子狀態(tài)才能吸收，那么，從1.6mm再繼續(xù)分散到可以吸收的分子狀態(tài)，還要經(jīng)過漫長的過程，藥典規(guī)定的崩解實(shí)驗(yàn)已經(jīng)無能為力了。因此，近年來，世界各國及我國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產(chǎn)品都提出了釋放度的要求，國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實(shí)踐證明，“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來，已經(jīng)不完全正確了。因此，如何評價(jià)藥物的療效和制劑質(zhì)量等重要工作，僅僅依靠原有的經(jīng)驗(yàn)，顯然是不夠的，必然聯(lián)系藥物動力學(xué)的原理與方法，作進(jìn)一步的研究工作。

70年代中期，藥物動力學(xué)應(yīng)用于藥劑學(xué)以來，首先是在生物利用度和長效制劑的設(shè)計(jì)方面。有關(guān)生物利用度的專著和綜述已有不少，美國藥學(xué)會雜志（J、Am．PharmAssoc）在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、沷尼松、氨芐青霉素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥霉素、華法令、保泰松、磺胺異噁唑等。國內(nèi)近年來也進(jìn)行了大量工作，如強(qiáng)的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶堿片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑。核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數(shù)，有單次給藥和多次給藥多種；按被測體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據(jù)藥物動力學(xué)的原理對實(shí)驗(yàn)作合理設(shè)計(jì)，并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

應(yīng)用藥物動力學(xué)原理設(shè)計(jì)長效制劑的綜述亦不少。藥劑學(xué)中亦有收載。根據(jù)釋藥速度的不同、Weuing等將長效制劑分為四種類型：1型：只有一級速度的緩釋部分，而無速釋成分的制劑；2型：只有零級速度緩釋部分，而無速釋成分的制劑；3型：含有零級速度緩釋部分，同時(shí)含有速釋成分的制劑；4：含有一級緩釋部分，同時(shí)含有速度成分的制劑。以上各類長效制劑者有各自的血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式，均為應(yīng)用藥物動力學(xué)的方法設(shè)計(jì)的典型例子。

Chandrasekaran等最近應(yīng)用藥物動力學(xué)原理設(shè)計(jì)控制系統(tǒng)的基本原理及典型例子的綜述，詳細(xì)地?cái)⑹隽丝诜刂苽鬟f系統(tǒng)、東莨菪堿透皮治療系統(tǒng)及介紹了微型滲透泵了基本設(shè)計(jì)參數(shù)和工藝。前體藥物(Pro-drug)有時(shí)可使藥物長效化，的來利用藥物動力學(xué)原理對此加以探討的例子亦有報(bào)導(dǎo)。

綜上所述，藥物動力學(xué)已成為一種新的有用的工具，它在藥學(xué)領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用。醫(yī)學(xué)上一些重大課題，如癌癥、冠心病、高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新藥。因而，尋找新藥的方式，正在逐漸從經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)向更為合理的形式。例如，通過生物化學(xué)、生物物理學(xué)、酶學(xué)、藥物動力學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及各種光譜技術(shù)以發(fā)展或設(shè)計(jì)新藥、新制劑、新劑型。近年來，很重視化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系的推導(dǎo)，從而設(shè)計(jì)更為優(yōu)越的藥物。這類方法中，Hansch方程式的應(yīng)用正日漸增多，但還有許多問題尚未解決，如代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性，藥物與血漿或組織內(nèi)蛋白相結(jié)合而失去效用，以及藥物的立體因素等問題。量子化學(xué)的應(yīng)用尚在初始階段，尚未能滿意地解決結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系。應(yīng)用數(shù)、理化最新技術(shù)和藥物動力學(xué)方法，將為新藥研究開辟新的途徑。從而創(chuàng)制新藥、好藥、征服各種頑癥、絕癥，開創(chuàng)我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的新局面。