《醫(yī)院藥學(xué)》 二、臨床給藥方案和設(shè)計(jì)

（一）概述80年代醫(yī)藥事來(lái)飛速發(fā)展，臨床應(yīng)用的藥物品種越來(lái)越多，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年平均增加20~30種。

藥物品種日益增加，臨床濫用或不合理用藥亦日益增多，醫(yī)藥開(kāi)支日益增大，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒(méi)有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，臨床不斷出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。

據(jù)報(bào)導(dǎo)，美國(guó)市售藥物制劑五十余種左右，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有90%屬濫用。例如，普通傷風(fēng)感冒，一開(kāi)始就使用抗生素就是濫用，因?yàn)橐粍t無(wú)效；且易產(chǎn)生抗藥性；還易引起體內(nèi)菌群平衡失調(diào)，美國(guó)FDA成立專門(mén)機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格控制濫用抗生素。

50年代，德國(guó)應(yīng)用機(jī)錫膠囊劑抗感染，結(jié)果造成217人中毒102人死亡。

1956年，在西歐市售新藥反應(yīng)停（Thalidomide）治療妊娠反應(yīng)，造成8000多畸形胎兒誕生，引起震驚世界的悲慘后果。

1968年有篇報(bào)道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來(lái)有人將輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，臨床應(yīng)用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴(yán)重中毒事件。后來(lái)經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導(dǎo)致醫(yī)療事故。

還有些藥物，治療劑量與中毒量之間相差很小，每個(gè)人對(duì)其耐受性和體內(nèi)消除速率又有很大差異，臨床用藥稍有不慎則容易產(chǎn)生中毒，甚至死亡。

臨床藥學(xué)是為病人治療和合理用藥之間架設(shè)的橋梁，是藥理學(xué)與藥劑學(xué)的臨床應(yīng)用，包括病人在用藥治療過(guò)程中的臨護(hù)，使藥物發(fā)揮有利的一面，盡量減少不利的一面。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的飛速發(fā)展，藥師必須面向臨床，必須對(duì)制定給藥方案的有關(guān)知識(shí)有較深入的了解，才能在協(xié)助醫(yī)師合理用藥方面做出較大貢獻(xiàn)。藥學(xué)教育的根本任務(wù)是培養(yǎng)藥師，從脫離患者的藥學(xué)、轉(zhuǎn)向?yàn)榛颊叻?wù)的藥學(xué)，這是無(wú)需討論的當(dāng)務(wù)之急。

1．臨床藥物動(dòng)力學(xué)與藥師的基本任務(wù)藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）與臨床藥學(xué)(ClinicalPharmacy)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動(dòng)力學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)，是對(duì)每一個(gè)患者都能提供安全、有效的治療方案，包括給藥途徑、用藥劑型、用法、用量、給藥間隔等，實(shí)行給藥方案?jìng)€(gè)體化；可以重新審查給藥計(jì)劃；對(duì)不良反應(yīng)做出定量的解釋；對(duì)正在進(jìn)行的血液，腹膜透析患者出現(xiàn)不良反應(yīng)有助于按計(jì)劃暫時(shí)中止給藥及做必要的緊急解毒措施等。

作為臨床藥師的最基本任務(wù)是實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；受試藥劑的制備；廣泛收集藥學(xué)情報(bào)；應(yīng)用臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)等方面的知識(shí)為臨床醫(yī)師提供科學(xué)給藥方案，做到給藥劑量個(gè)體化，進(jìn)一步提高藥物的療效，減少藥物的不良反應(yīng)。

2．給藥方案?jìng)€(gè)體化與血濃度監(jiān)測(cè)：

（1）給藥方案?jìng)€(gè)體化：目前藥理學(xué)和治療學(xué)教科書(shū)中推薦的藥物劑量，大都是平均劑量，就如服裝店里所賣(mài)成衣的尺碼一樣。但是，成衣尺碼還有不同長(zhǎng)短和肥瘦可供顧客選用，而教科書(shū)中的劑量，卻都是固暄的一個(gè)。事實(shí)上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，往往只有一部分病人療效滿意，另外一些病人，或因劑量不足療效不佳，或因藥量過(guò)大出現(xiàn)不良反應(yīng)。有時(shí)由于病人體內(nèi)器官病變，影響到藥物在體內(nèi)的正常吸收、分布、代謝和排泄等動(dòng)力學(xué)變化，即使應(yīng)用常規(guī)劑量，有時(shí)或無(wú)效或產(chǎn)生中毒，血藥濃度監(jiān)測(cè)是幫助實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化的重要手段之一，給藥方案?jìng)€(gè)體化則是提高臨床療效的一個(gè)重要保證。

（2）血藥濃度監(jiān)測(cè)：從醫(yī)生處方到藥物發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng)要經(jīng)過(guò)藥劑過(guò)程（PharmaceuticalProcess）、藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程(PharmacdynamicProcess)和治療作用過(guò)程(TherapeuticProcess)和治療作用過(guò)程(TherapeuticProcess)等四個(gè)過(guò)程，因此對(duì)藥物治療進(jìn)行的監(jiān)測(cè)應(yīng)該包括對(duì)上述四種過(guò)程的全面監(jiān)測(cè)。

通過(guò)治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的疾病，所用藥物的性質(zhì)，個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)等方面充分了解，借助于特定時(shí)間的血藥濃度，利用臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)的原則和公式為病人設(shè)計(jì)體體化的給藥方案，聯(lián)系臨床實(shí)際，不斷提高臨床用藥水平。

3．血藥濃度監(jiān)測(cè)在給藥方案?jìng)€(gè)體化中的地位藥理作用強(qiáng)度與劑量在一定范圍內(nèi)密切相關(guān)，這是藥物學(xué)的一條基本規(guī)律，是針對(duì)群體的平均情況而言。當(dāng)討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強(qiáng)度之間的關(guān)系時(shí)，則需考慮下面六個(gè)問(wèn)題：①醫(yī)生雖然開(kāi)了處方，但病人是否按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？②是否由于使用不同廠家和不同批號(hào)的主品、因制劑生物利用度不同而影響療效？③雖然按處方醫(yī)囑用藥，生物利用度亦保持一致，但有無(wú)可能由于個(gè)體病人的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)存在個(gè)體差異，造成血藥濃度的個(gè)體差異，從而影響療效？④雖已按醫(yī)師的愿望調(diào)整并建立了一定的血藥濃度，但后者能否反映作用部位的藥物濃度？⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效？⑥顯然還要考慮由于其他藥物存在而出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用的可能性？

以上六個(gè)環(huán)節(jié)都可能使處方劑量與藥效強(qiáng)度之間喪失相關(guān)性。吸有對(duì)這六個(gè)環(huán)節(jié)都有了透徹的了解，才能明確血藥濃度監(jiān)測(cè)在給藥方案?jìng)€(gè)體化中的地位。

4．哪些情況需要血藥濃度監(jiān)測(cè)？在藥物濃度一效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要血藥濃度監(jiān)測(cè)：①安全范圍較窄的藥物，其有效濃度和中毒濃度比較接近，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。②米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程的藥物，在治療劑量范圍內(nèi)已呈現(xiàn)零級(jí)過(guò)種，機(jī)體對(duì)藥物的消除功能已達(dá)飽和狀態(tài)，隨劑量增呂，血藥濃度不成比例地猛增，伴以消除t1/2明顯延長(zhǎng)，如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究。④藥物動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙酰代代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身美混淆的藥物，如用地高辛控制心律失常時(shí)，藥物過(guò)量也可以引起心律失常。⑥常規(guī)劑量也可以引起心律失常。常規(guī)劑量下沒(méi)有看到療效，測(cè)定血藥濃度有助于分析療效不佳的原因（制劑質(zhì)量有問(wèn)題，藥物消除太快……）。⑦常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)。⑧藥物的消除器官功能受損（如腎功能較差的病人應(yīng)用氨基糖甙類抗生素；肝功能損害病人應(yīng)用利多卡因功茶三等）。⑨懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)。⑩診斷的處理過(guò)理中毒。

（二）腎功能不良病人給藥方案的設(shè)計(jì)當(dāng)腎病患者應(yīng)用某種全部或部分經(jīng)腎消除，且治療指數(shù)較低的藥物（發(fā)氨基糖甙類抗生素）時(shí)，通常很難掌握既維持療效，又不產(chǎn)生毒性的給藥方案。因?yàn)榇祟愃幬锏膖1/2，在腎功能不良患者與正常人比較，t1/2要長(zhǎng)的多，按腎功能正常人的給藥方案很容易產(chǎn)生中毒和醫(yī)療事故。為此，對(duì)腎功能不良患者的給藥方案需要進(jìn)行調(diào)整。

腎病患者給藥方案設(shè)計(jì)：在臨床約藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，亦希望腎功能不良患者體內(nèi)也能獲得在健康人體內(nèi)顯效的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）水平。

對(duì)于腎病患者亦有相似的公式：

式中：Css(r)為腎病患者體內(nèi)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：F（r）為生物利用度；Xo（r）為給藥劑量；Ke（r）為消除速度常數(shù)；Vd(r)為表觀分布容積；

為給藥周期。令

若FVDA與腎功能損害程度無(wú)關(guān)，則

根據(jù)此式則腎病患者給藥方案調(diào)整為：

1．若給藥周期不變（τ=τ（r）），腎病患者給藥劑量Xo(r)為：

則腎病患者的給藥劑量為：

2．若給藥劑量不變（Xo=Xo(r)），腎病給藥周期τ（r）為：

則腎病患者的給藥周期為：

腎病患者的給藥方案調(diào)整，根據(jù)1，2式，只在知道該藥物Ke和該患者個(gè)體ke(r)，即可調(diào)整給藥劑量給藥周期。

對(duì)于腎功能減退而ke(r)減小的藥物，患者個(gè)體消除速度常數(shù)ke(r)可以應(yīng)用Ritschel一點(diǎn)求出或用下面的經(jīng)驗(yàn)公式求出：ke(r)=a+bclcr式中：clcr為患者的肌酐清除率；a為該藥物腎外消除速度常數(shù)；b為比例常數(shù)。

例如：慶大霉素常用劑量為80mg，給藥周期為8h，若測(cè)得患者Clcr為40ml/min/m2時(shí)，如何調(diào)整該患者的給藥劑量？

解：查表得：a=2.0b=0.28Ke=30h—1

根據(jù)Ke(r)=a+bClcr，則Ke(r)=2+0.28×40=13.2h—1

根據(jù)

答：該患者給藥劑量應(yīng)調(diào)整為每8h給藥35.2mg即可。

（三）t1/2與給藥方案設(shè)計(jì)生物半衰期的變動(dòng)對(duì)于每一種具體藥物來(lái)說(shuō)，其t1/2并不是一個(gè)絕對(duì)數(shù)值，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)t1/2數(shù)值正常情況下的平均值，個(gè)體有時(shí)會(huì)有較大差異，多種因素可引起t1/2變動(dòng)。

1．劑量效應(yīng)：藥物在體內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝和分布等過(guò)程均與藥量有關(guān)，劑量增加，可能使其中一個(gè)或幾個(gè)過(guò)程達(dá)到飽和，t1/2將延長(zhǎng)，如非線性的藥物t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。

2．尿液的pH的影響從尿中排泄的藥物，以腎小球?yàn)V過(guò)，離子型藥物從腎小管排泄，非離子型藥物被重吸收，重吸收過(guò)程隨尿液pH影響，如果藥物被重吸收，則一方面延長(zhǎng)t1/2，另一方面增加藥物在體內(nèi)的再循環(huán)。如偽麻黃堿在尿液pH為5.3時(shí)，t1/2為5.0h，pH為8.0時(shí)，t1/2為13.0h。

3．個(gè)體差異文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的藥物t1/2為正常人的平均值，個(gè)體間存在差Beckett在四個(gè)受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑，測(cè)定體內(nèi)t1/2分別為4.32h；4.75h；4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer報(bào)導(dǎo)，磺胺類藥物的t1/2個(gè)體差異可達(dá)2倍左右。

個(gè)體差異主要為遺傳因素影響，但服用藥物進(jìn)的內(nèi)環(huán)境如飲水量，食物性質(zhì)及機(jī)體活動(dòng)情況亦有影響。

4．年齡的影響年齡不同，t1/2亦不同，特別是新生兒、早產(chǎn)兒、老年人，臨床用藥應(yīng)特別注意。

5．藥物相互作用某些藥物合并應(yīng)用時(shí)，能增加或降低其它藥物的代謝或排泄，使t1/2減小或延長(zhǎng)。

例如：雙香豆素與甲苯磺丁脲合并服用，可使用甲苯磺丁脲的t1/2從4.9h延長(zhǎng)到17.5h，血藥濃度增加，使血糖明顯下降。

保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時(shí)用時(shí)，可促進(jìn)自身在體內(nèi)的代謝使其t1/2縮短。例如強(qiáng)力霉素t1/2這12—16h，若與苯巴比妥合并服用，可使其t1/2大大縮短。

6．疾病的影響與生理因素的影響。