《醫(yī)學免疫學》 二、組織損傷機制

上已提到，血沮抗體不能從一致敏的個體將DTH反應轉移給一正常個體。DTH的轉移需要淋巴樣細胞，特別是T細胞。在人類，活的外周白細胞以及從它們提取的低分子量的轉移因子均已使DTH轉移成功。轉移因子可能含有多能刺激已致敏T細胞介導DTH的物質(zhì)。

急性DTH是細胞介導免疫的一種形式。在反應中，CD4+T細胞識別可溶性蛋白質(zhì)抗原，CD8+T細胞識別細胞內(nèi)微生物抗原，它們通過分泌細胞因子對抗原進行應答。其中TNF激活后毛細靜脈的血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞將中性粒細胞，繼之將淋巴細胞和單核細胞募集到組織中。INF-γ則能使聚集的單核細胞分化成Mφ。而將抗原清除。但如抗原持續(xù)存在，則Mφ處于慢性活化狀態(tài)，并分泌更多細胞因子和生長因子，最后損傷組織被纖維組織所代替。在DTH早期，炎癥浸潤細胞中富集具有活化細胞表型特征（如IL-2受體P55表達增加）的CD4+T細胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮樣Mφ和巨細胞與纖維母細胞和新血管數(shù)目均有增加。

DTH反應包括三個連續(xù)的過程，它們是：

1．識別相（cognitive phase） CD4+T和某些CD8+T細胞識別存在于抗原呈遞細胞（APC）表面上的外來蛋白質(zhì)抗原。

在皮膚DTH中，將抗原呈遞給CD4+T細胞并啟動DTH反應的APC可能有三類：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕細胞。它們能將抗原運輸?shù)揭髁馨徒Y并在此與抗原特異性T細胞接觸，活化的T細胞在數(shù)目和跨越內(nèi)皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮膚中的Mφ和單核細胞，它們一旦離開血液循環(huán)并進入DTH反應部位的血管外組織中就分化成DTH的最終效應細胞即活化的巨噬細胞。單核細胞分化成效應細胞稱為巨噬細胞活化?；罨^程是新的基因或原有基因轉錄增加的結果，表現(xiàn)為各種基因表達產(chǎn)物量的增加。活化的Mφ能完成諸如殺滅被吞細胞菌等靜止單核細胞所不能完成的功能。可溶性細胞因子特別是IFN-γ和脂多糖等細菌產(chǎn)物均能引起基因轉錄和Mφ活化。活化的Mφ能過分泌炎癥介質(zhì)引起局部炎癥反應，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一類APCs可能是后毛細靜脈內(nèi)皮細胞?？乖M入局部的小靜脈內(nèi)皮細胞在DTH中的作用除作為APC啟動T細胞活化外，還能調(diào)節(jié)白細胞的浸潤，因此它在炎癥反應中具有重要作用。人、狒狒和狗的小靜脈內(nèi)皮細胞表達與呈遞抗原有關的MHCⅡ類分子。在豚鼠誘導內(nèi)皮細胞表達MHCⅡ分子是DTH反應中最早的表現(xiàn)之一。而由CD8+T細胞介導的對病毒抗原的DTH的反應中，內(nèi)皮細胞呈遞抗原與MHCⅠ類分子密切相關。但需指出，上述APC　s中沒有一類APC能單獨在所有種屬、所有組織啟動各種抗原的DTH反應。

2．激活相（activation phase） 為T細胞分泌細胞因子和增殖相。一旦T細胞被APCs激活，就能通過分泌細胞因子而介導DTH。下面3個細胞因子對炎癥反應的發(fā)生最為重要：

（1）IL-2：IL-2能引起抗原活化T細胞的自泌性增殖。IL-2還能放大CD4+T細胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT）。

（2）IFN-γ：IFN-γ能作用于內(nèi)皮細胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ類分子表達，提高將抗原呈遞給局部CD4+T細胞的效率，這也是誘導DTH的一個重要放大機制。IFN-γ能增強炎癥處浸潤單核細胞消滅抗原的能力。IFN-γ產(chǎn)僅是最強的激活Mφ的細胞因子，也是DTH中最重要的細胞因子。

（3）TNF和LT：它們能放大小靜脈內(nèi)皮細胞結合和活化白細胞的能力，從而導致炎癥反應。

3．效應相（effector phase） 在DTH中，效應相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細胞被細胞因子激活，血管中的白細胞聚集于抗原進入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細胞因子活化的Mφ所消除。