《細胞和分子免疫學(xué)》 五、粘附分子與腫瘤

粘附分子與腫瘤的的關(guān)系主要包括對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，對殺傷細胞殺傷腫瘤的影響，以及輔助腫瘤的診斷。

（一）粘附分子與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤一個重要生物學(xué)特征是其對鄰近正常組織的浸潤及遠處轉(zhuǎn)移。目前已知腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移與其粘附分子表達的改變有關(guān)。一方面腫瘤細胞某些粘附分子表達的減少可以使細胞間的附著減弱，腫瘤細胞脫離與周圍細胞的附著，這是腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的第一步；另一方面，腫瘤細胞表達的某些粘附分子使已入血的腫瘤細胞得以粘附血管內(nèi)皮細胞，造成血行轉(zhuǎn)移。

1.E-Cadherin與腫瘤浸潤的關(guān)系　包括大腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細胞E-Cadherin分子表達明顯減少或缺失，E-Cadherin分子表達水平降低與腫瘤細胞惡性程度顯著相關(guān)。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細胞的表達水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細胞，而且其表達水平與腺小管形成成正比。體外實驗更明確地證實了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤能力的關(guān)系。在培養(yǎng)狀態(tài)下表達E-Cadherin分子的腫瘤細胞不侵入基附著的基質(zhì)，但如加入抗E-Cadherin分子的抗體，則腫瘤細胞獲得浸潤能力；不表達E-Cadherin分子的腫瘤細胞在培養(yǎng)時表現(xiàn)浸潤能力，但如將E-Cadherin分子的cD-NA轉(zhuǎn)染腫瘤細胞使其表達E-Cadherin分子后，則腫瘤細胞喪失其浸潤能力。

腫瘤細胞除粘附分子表達水平改變外，粘附分子在其表面的分布往往也有改變。E-Cadherin分子在正常的上皮組織中只分布于細胞相鄰的側(cè)面。而在某些上皮組織起源的腫瘤細胞E-Cadherin分子可以表達在細胞頂部。盡管某些腫瘤細胞可以表達一定水平的E-Cadherin分子，但分布的異常使其難以發(fā)揮細胞間附著的作用，這也可能與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.integrin家族與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)系　integrin家族粘附分子在腫瘤細胞的表達水平也明顯改變，既可表達數(shù)量減少或缺失，也可以表達升高，分布在極性亦可能不同于正常細胞。integrin分子在腫瘤細胞表達變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關(guān)。同一種粘附分子可以在轉(zhuǎn)移和附著兩個不同的過程中發(fā)揮作用，因此integrin分子表達的增加或減少都可能與腫瘤細胞浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.CD44和其它粘附分子對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響　與E-Cadherin分子對腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的抑制作用相反，腫瘤細胞表達的某些粘附分子作為血管內(nèi)皮細胞表面粘附分子、細胞外基質(zhì)的相應(yīng)受體可使已進入血流的腫瘤細胞粘附血管內(nèi)皮細胞或基質(zhì)，促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。對腫瘤血行轉(zhuǎn)移的研究多采用小鼠尾靜脈注射黑素瘤細胞造成肺轉(zhuǎn)移的模型，已知黑素瘤細胞表達的CD44分子、層粘連蛋白受體等都可以促進黑素瘤細胞有肺部形成轉(zhuǎn)移灶，用相應(yīng)粘附分子的抗體或可溶性配體則可減少黑素瘤的肺部形成轉(zhuǎn)移灶。此外體內(nèi)慢性炎癥部位往往是腫瘤轉(zhuǎn)移灶的好發(fā)部位，可能與炎癥產(chǎn)物、細胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細胞促進其粘附分子表達而有利于腫瘤細胞的粘附有關(guān)。

不同的CD44分子在腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移過程中的作用可能是不同的，正常組織細胞或非轉(zhuǎn)移的癌細胞主要表達CD44S，而具有轉(zhuǎn)移能力的癌細胞主要表達CD44V。

（二）粘附分子對殺傷細胞殺傷腫瘤細胞的影響

殺傷細胞與腫瘤細胞的接觸由兩種細胞表面粘附分子的相互作用來介導(dǎo)，LFA-1/ICAM-1的相互作用具有重要地位。多種腫瘤細胞表達ICAM-1分子，腫瘤細胞ICAM-1分子的表達可能與腫瘤組織內(nèi)淋巴細胞的浸潤有關(guān)。細胞因子如IFN-γ、IFN-α、IL-4、TNF-α可促進某些腫瘤細胞ICAM-1分子的表達，從而增加其對殺傷細胞作用的敏感性。毛細胞白血病細胞不表達LFA-1和ICAM-1分子，使其對CTL的殺傷作用更為敏感。腫瘤患者血清中可溶性ICAM-1水平往往高于正常人，可能抑制NK對腫瘤細胞的殺傷作用。

（三）粘附分子與腫瘤的診斷

不同integrin分子在不同的組織、細胞有其特定的分布方式，雖然在腫瘤組織integrin分子的表達不同于正常組織，但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式，從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據(jù)。由于分化程度低的惡性腫瘤細胞在組織學(xué)上難以區(qū)分其組織來源，因此對其integrin分子表達的檢測可以作為腫瘤診斷的一個有效的輔助手段。

正常的肝細胞表達VLA-α1和VLA-β1，而膽管上皮細胞表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細胞癌和膽管癌兩種組織類型，分化良好的肝細胞癌和膽管癌表達integrin分子與其來源組織基本相似，但低分化的肝細胞癌可以表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細胞表達integrin分子的種類雖然與正常膽管相同，但表達數(shù)量明顯減少。由于肝細胞癌不表達VLA-β4，而膽管癌細胞不表達VLA-α1，因此上述兩種integrin分子可以作為區(qū)分兩型肝癌的標志。