中耳炎防治疫苗的研究進(jìn)展

中耳炎是兒童中極其普遍的一種疾病。研究表明，反復(fù)發(fā)生肺炎鏈球菌性中耳炎的兒童體內(nèi)抗肺炎鏈球菌莢膜多糖抗體（主要是IgA、IgG）明顯較正常低，因此可通過合適的疫苗免疫技術(shù)提高抗體水平，達(dá)到防病治病的目的。隨著免疫技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了聯(lián)合疫苗、亞單位疫苗及基因工程疫苗等。國外近年來對(duì)中耳炎有關(guān)的病原體疫苗研究日趨成熟，并在臨床應(yīng)用上取得了一定的效果，疫苗已成為防治包括中耳炎在內(nèi)的感染性疾病最有效的方法之一。

已研制的中耳炎疫苗

中耳炎的病原體多為呼吸道感染病毒和細(xì)菌，最主要的有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌及流感病毒等。與中耳炎的防治有關(guān)的疫苗主要是針對(duì)其病原體而研制的，主要有下面幾種：

肺炎鏈球菌疫苗。早在20世紀(jì)30年代，人們即已研制成功肺炎鏈球菌莢膜多糖型特異性6價(jià)疫苗，后隨著抗生素的出現(xiàn)而在市場上消失。至20世紀(jì)70年代又開始對(duì)肺炎鏈球菌多糖疫苗的研制，并先后研制出14價(jià)、23價(jià)多糖疫苗（分別包括14、23個(gè)血清型）。20世紀(jì)90年代研制出的7價(jià)肺炎鏈球菌多糖－蛋白結(jié)合疫苗是治療肺炎鏈球菌感染的重要突破。多糖疫苗僅引起非T細(xì)胞依賴型免疫應(yīng)答，不能用于兩歲以下的兒童。而蛋白結(jié)合疫苗產(chǎn)生T細(xì)胞依賴型免疫反應(yīng)，對(duì)兩歲以下兒童亦產(chǎn)生免疫記憶作用，可用于6月齡或更小的嬰幼兒。目前國外使用較多的蛋白載體是白喉或破傷風(fēng)類毒素，也有使用腦膜炎球菌外膜蛋白的。但肺炎鏈球菌本身的蛋白，如PspA、肺炎球菌溶血素、PsaA及PspC應(yīng)在今后的研究中作為結(jié)合多糖的首選載體。這是因?yàn)?，使用肺炎鏈球菌自身蛋白可以避免與其他疫苗如白喉疫苗、破傷風(fēng)疫苗產(chǎn)生沖突；其自身蛋白可以在免疫上對(duì)多糖起到補(bǔ)充，從而增強(qiáng)免疫保護(hù)作用；可提高對(duì)以后的肺炎鏈球菌感染的免疫記憶應(yīng)答。

流感嗜血桿菌疫苗。流感桿菌多糖蛋白結(jié)合疫苗于1987年已獲美國FDA批準(zhǔn)使用，用于中耳炎預(yù)防的主要為未分型流感桿菌疫苗，預(yù)防未分型流感桿菌感染的結(jié)合疫苗第一階段臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。Bakaletz等的絨鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，未分型流感桿菌疫苗在包含LB1（細(xì)菌外膜蛋白中的P5－絲束蛋白的提取物）或脂蛋白LPD與LB1的結(jié)合物L(fēng)PD－LB1（f）2，1，3時(shí)具有更好的免疫原性，因此該疫苗的研制應(yīng)著重研究提取LB1。

卡他球菌疫苗。因卡他球菌在動(dòng)物體內(nèi)難以存活，因此無法用它來進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。制作該菌的疫苗相當(dāng)困難，只能參照流感桿菌疫苗進(jìn)行制作，利用外膜蛋白（OMP）和寡聚糖（LOS）來制備。

流感病毒疫苗。國外研究較多的是3價(jià)流感病毒滅活疫苗、3價(jià)冷適應(yīng)流感病毒減毒活疫苗（CAIV－T）。CAIV－T只在機(jī)體上呼吸道繁殖引起免疫應(yīng)答，而不會(huì)在下呼吸道繁殖引起癥狀。這兩種疫苗均包含3種血清型，即甲型H1N1、甲型H3N2及乙型。

基因疫苗。目前已生產(chǎn)出流感病毒基因疫苗，這是近20年利用流感病毒RNA基因節(jié)段及制作包含血凝素和神經(jīng)酰胺酶基因的同種免疫原研制出來的。這種疫苗安全、易生產(chǎn)，如美國生產(chǎn)的CAIV－T基因疫苗。

疫苗在防治中耳炎的應(yīng)用研究

接種方法。疫苗接種有肌肉注射、口服及鼻腔噴入等途徑。Kurono等用未分型流感桿菌分離出來的外膜蛋白滴入小鼠鼻腔內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠外膜蛋白特異性IgA抗體效價(jià)增強(qiáng)，特異性IgA生成細(xì)胞增多，γ－干擾素及白介素（IL）－6、IL－10主要由CD4＋T細(xì)胞產(chǎn)生。認(rèn)為鼻內(nèi)法可誘導(dǎo)外膜蛋白特異性黏膜免疫反應(yīng)，是有效的疫苗接種方法。Yoshimura等用肺炎鏈球菌19F亞型疫苗做豚鼠實(shí)驗(yàn)，將疫苗制成口服膠囊，使其在胃、十二指腸吸收。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能明顯降低肺炎鏈球菌性中耳炎的發(fā)病率。豚鼠唾液腺中抗肺炎鏈球菌IgA抗體效價(jià)明顯增強(qiáng)，注入肺炎鏈球菌的中耳腔黏膜組織學(xué)變化很輕微，認(rèn)為口服疫苗膠囊可預(yù)防中耳炎。

接種對(duì)象和程序。23價(jià)肺炎鏈球菌多糖疫苗僅適用于兩歲以上的兒童，大于55～65歲成人亦可使用。該疫苗可于首先接種5年后再次接種。對(duì)于小于兩歲的兒童則用肺炎鏈球蛋白結(jié)合疫苗，在美國嬰兒兩月齡時(shí)即可接種，對(duì)有感染高危因素的24～59月齡兒童也推薦使用。美國免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)（ACIP）去年建議所有兩歲以下的兒童必須接種肺炎鏈球菌蛋白結(jié)合疫苗，該建議指出，嬰幼兒在2、4、6月齡時(shí)接種3次，在12～15月齡時(shí)接種第4次，嬰兒最早可于6周時(shí)首次接種該疫苗。流感嗜血桿菌疫苗及流感病毒疫苗在兒童6月齡時(shí)皆可開始接種。

有效性。國外學(xué)者的研究顯示，利用疫苗防治感染性急性中耳炎及分泌性中耳炎具有良好效果。Kilie等用25價(jià)肺炎鏈球菌莢膜多糖與B型流感嗜血桿菌的結(jié)合疫苗治療分泌性中耳炎取得了與鼓膜切開置管同樣的效果。CIements用3價(jià)亞病毒流感疫苗對(duì)186名6～20月齡兒童接種的結(jié)果表明，可明顯保護(hù)兒童不患流感病毒性急性中耳炎，但對(duì)分泌性中耳炎的效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Snow等報(bào)道，7價(jià)肺炎鏈球菌蛋白結(jié)合疫苗可使急性中耳炎發(fā)病率下降34％，治療急性中耳炎的有效率達(dá)66.7％；使鏈球菌侵襲性疾病發(fā)病率下降90％以上。Hak等報(bào)道3價(jià)流感病毒滅活疫苗可使7歲以下兒童流感病毒性中耳炎的發(fā)病率下降20％～75％，治療病毒所致的中耳炎有效率為96%。

安全性。小部分人在首次接種時(shí)可能出現(xiàn)一些輕微的反應(yīng)，如注射部位疼痛、紅斑、硬結(jié)及38℃以下發(fā)熱等。口服者可能有嘔吐、輕微腹痛，鼻內(nèi)接種者可能有流涕、鼻腔黏膜充血及呼吸道癥狀。但均在短期內(nèi)消失，一般第2次接種時(shí)無不良反應(yīng)。

疫苗的使用可減輕侵襲性細(xì)菌感染帶給病人的危害，還可防止肺炎鏈球菌對(duì)抗生素耐藥問題的全球性蔓延，因此在發(fā)展中國家應(yīng)推廣使用高效疫苗。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1999年6月公布的報(bào)告指出：運(yùn)用疫苗是預(yù)防肺炎鏈球菌感染性疾病惟一的方法。國外有關(guān)疫苗有效防治中耳炎的報(bào)道也為我們進(jìn)一步研究其病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制提供了基礎(chǔ)。