雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦

波生坦(bosentan)是一種特異性、競爭性的雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑，能降低血管壓力，阻止心臟和血管增生，減輕肺纖維化和炎癥，臨床用于肺動脈高壓的治療。

作用機制

肺動脈高壓是一種罕見的嚴重漸進的肺部疾病，其特征為肺部血管系統(tǒng)血壓異常高。肺內(nèi)皮細胞損傷引起平滑肌收縮和血管狹窄，導致肺動脈壁組織沉積和纖維化，血管壁變硬變厚，或完全堵塞血管，血塊凝集出現(xiàn)在較小血管中，右心室張力增高，負荷過度和體積擴張的右心室逐漸失去泵出足夠血液通過肺部的能力，最終因功能喪失而導致死亡。研究表明，內(nèi)皮素l（ET-1）在肺動脈高壓中起重要作用，可能是導致肺動脈高壓的原因之一。ET-1由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和分泌，是一種強效的內(nèi)源性血管收縮劑，并有增生、致纖維化和致炎作用,在肺動脈高血壓患者的血漿和肺組織中濃度較高。因此，ET受體阻滯劑對治療肺動脈高壓有重要作用。波生坦為非肽類ET-1受體阻滯劑，與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合,競爭性抑制地ET-1與ETA和ETB的結(jié)合，從而阻止ET-1的作用，是第1個用于治療肺動脈高壓的口服藥物。

藥代動力學

波生坦口服生物利用度為50％，3～4小時后血漿濃度達峰值,且不受食物的影響。終末消除半衰期為5.4小時，血漿蛋白結(jié)合率>98％，經(jīng)細胞色素P450酶（CYP）3A4和CYP2C9在肝臟中代謝，90％以上的藥物由膽汁消除，不到3％的原藥隨尿液排出。

臨床療效

波生坦對包括高血壓、冠狀動脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。由于目前對肺動脈高壓缺乏有效的治療藥物，故其臨床首先被用于治療休息或輕微運動時(功能狀態(tài)評分為Ⅲ或Ⅳ級)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的肺動脈高壓患者，以及用于改善運動耐力及相關(guān)癥狀。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，32例因原發(fā)性高血壓或硬皮病引起肺動脈高壓者使用波生坦125毫克,一日兩次。12周后，發(fā)現(xiàn)波生坦試驗組6分鐘行走距離平均延長70米,且療效至少可維持20周，患者心臟指數(shù)增加,肺血管阻力降低；而安慰劑組平均行走距離則減少6米，肺血管阻力升高。在另一項研究中，213例由原發(fā)性高血壓、硬皮病或狼瘡引起的肺動脈高壓者使用波生坦125或250毫克，一日兩次。16周后，波生坦試驗組6分鐘行走距離平均延長36米；而安慰劑組則減少8米，相差44米(P<0.001)。試驗組發(fā)生呼吸困難情況較少，死亡率、住院率及其他臨床惡化指標低，部分持續(xù)用藥者癥狀改善維持7個月以上，且療效不呈劑量依賴性，兩種劑量均有良好的耐受性。

藥物不良反應(yīng)

波生坦的主要不良反應(yīng)為肝臟損害和致畸作用，?？梢鹋c劑量有關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，并可引起血紅蛋白顯著減少。發(fā)生率高于3%的不良反應(yīng)有頭痛、潮紅、肝功能異常、腿部水腫和貧血。中重度肝損害、肝轉(zhuǎn)氨酶值高于正常值上限3倍者以及孕婦禁用。

藥物相互作用

波生坦可誘導CYP2C9和CYP3A4而降低華法林以及由這些酶代謝的其他藥物的血清濃度，包括口服避孕藥。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等，CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等都可增加波生坦的血清濃度。環(huán)孢素A也可顯著增加波生坦的血清濃度。格列苯脲可增加波生坦的肝損害。