蛋白酶抑制劑烏司他丁

烏司他?。║linastain)是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化得到的一種糖蛋白,是一種廣譜的水解酶抑制劑，用于治療急性胰腺炎、休克，在腫瘤化療中預(yù)防腎中毒及肝、腎移植手術(shù)中保護(hù)重要器官功能等。

藥理作用

烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，具有多種特殊的藥理作用，對(duì)胰蛋白酶、α－糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用。另外，它還具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用。本品還可改善手術(shù)刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低,防止手術(shù)刺激引起的對(duì)內(nèi)臟器官與細(xì)胞的損傷以及改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)等。在胰腺炎和休克等疾病中,多種水解酶的活性亢進(jìn)，因此能同時(shí)抑制多種酶活性的烏司他丁在生理上和藥理上都有重要意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可顯著延長(zhǎng)胰蛋白酶或磷脂酶引起的實(shí)驗(yàn)性胰腺炎的狗或鼠的壽命；可抑制出血性休克大鼠的肝溶酶體膜破壞和空泡形成；可以防止受手術(shù)刺激的小白鼠脾臟產(chǎn)生抗體細(xì)胞數(shù)和腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞對(duì)羊紅細(xì)胞的吞噬率的降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

健康正常男性30萬(wàn)單位/10毫升靜注給藥后在腎、肝迅速積累，5分鐘達(dá)到峰值,分別為給藥量的25%和14%，以后迅速下降；消化器官(胃、小腸、結(jié)腸、胰、膽囊)在給藥后15～60分鐘達(dá)到峰值；給藥后兩小時(shí)在胃腸的分布約為給藥量的12%。給藥后3小時(shí)內(nèi)血藥濃度直線下降，消除半衰期約為40分鐘。烏司他丁主要通過(guò)腎臟代謝，給藥后12小時(shí)，通過(guò)尿和糞便排泄，分別為給藥量的73%和23%，72小時(shí)達(dá)到83%和41%。在30分鐘時(shí)，尿中主要以原形排出，4小時(shí)尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物。體外實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁與血漿蛋白沒(méi)有結(jié)合。

臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

國(guó)內(nèi)北京、廣州、南京等七家醫(yī)院進(jìn)行的聯(lián)合采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，觀察烏司他丁治療急性胰腺炎419例，其中烏司他丁開(kāi)放組208例，對(duì)照研究211例(烏司他丁治療組108例，加貝酯對(duì)照組103例)。治療組給予烏司他丁注射液5萬(wàn)單位溶于5%葡萄糖注射液250毫升中，靜滴兩小時(shí)，一日3次，共3天，3天后改為每日5萬(wàn)單位；對(duì)照組給予甲磺酸加貝酯100毫克溶于5%葡萄糖注射液250毫升，靜滴兩小時(shí)，一日3次，共3天，3天后改為每日100毫克。療程均為5～10天。結(jié)果顯示，開(kāi)放組對(duì)急性胰腺炎的治愈率為74%，顯效率為93.3%。在隨機(jī)對(duì)照研究中，治療組治愈率66.7%，顯效率84.3%；對(duì)照組治愈率59.2%，顯效率為78.6%。對(duì)于黃疸的消失，烏司他丁治療前后有顯著差異(P<0.01)，而加貝酯治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。烏司他丁對(duì)急性胰腺炎主要癥狀(腹痛和腹脹)的緩解以及主要體征(壓痛)的消失情況優(yōu)于加貝酯，療程結(jié)束后，治療組患者的腹痛、腹脹全部消失，而對(duì)照組患者仍有39%有腹痛，29%有腹脹，表明烏司他丁對(duì)急性胰腺炎體征的消失率明顯高于加貝酯，兩者比較有顯著性差異(P<0.05)。烏司他丁在應(yīng)用過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，是治療急性胰腺炎安全而有效的藥物。

日本研究者用抑肽酶為對(duì)照的多中心雙盲試驗(yàn)研究了烏司他丁對(duì)多種休克的治療效果，試驗(yàn)過(guò)程中抗休克常規(guī)治療加烏司他丁10萬(wàn)單位靜滴，一日3次，用3天，共計(jì)60例；抗休克常規(guī)治療加抑肽酶5萬(wàn)單位，靜滴，一日3次，用3天，共計(jì)59例。結(jié)果顯示總有效率分別為71.4%和45.8%(P<0.01),其中用于細(xì)菌性休克各20例，有效率分別為65.0%和35.0%(P<0.05)，表明烏司他丁是一種有效的休克治療藥物。

不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

烏司他丁的不良反應(yīng)為偶見(jiàn)白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多，AST、ALT上升，惡心、嘔吐、腹瀉，注射部位血管疼痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等，偶見(jiàn)過(guò)敏等。出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)立即停藥，并適當(dāng)處理，對(duì)有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)患者慎用，哺乳期婦女原則上不使用，如必須使用應(yīng)避免哺乳。用于急性循環(huán)衰竭時(shí)，應(yīng)注意不能替代一般的休克療法(輸液法、吸氧、外科處理、抗菌藥物等)，休克癥狀改善后即停藥。高齡患者應(yīng)適當(dāng)減量。