中藥對腫瘤細胞MDR的逆轉(zhuǎn)作用

腫瘤細胞的耐藥性限制了化學(xué)藥物的治療效果，是化療失敗的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，90％以上接受化療的腫瘤患者的死亡與耐藥有關(guān)。根據(jù)腫瘤細胞的耐藥特點，耐藥可分為原藥耐藥(PDR)和多藥耐藥(MDR)兩大類。前者指僅對誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性；后者指腫瘤細胞對某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，對其他結(jié)構(gòu)上無關(guān)、作用機理各異的化療藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。

有關(guān)MDR的形成機制近年來已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點之一。并相繼開發(fā)出各種逆轉(zhuǎn)劑，如tariquidarXR9576，zosuquidarLY335979等，但這類藥物毒副作用明顯。因此，人們開始從中草藥中尋求有效成分或復(fù)方以逆轉(zhuǎn)MDR，并已初見成果。

鈣通道阻滯

一些中藥如川芎、丹參、赤芍、大黃、桃仁、補骨脂、人參等具有鈣通道阻滯作用，我國學(xué)者受到鈣通道阻滯劑異搏定抗多藥耐藥作用的啟發(fā)，做了大量中藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究。證實中藥鈣離子通道阻滯劑人參皂苷單體(Rb1)可以逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細胞系(K-562/HHT)的多藥耐藥性，并呈劑量依賴性；雙芐基異喹啉類生物堿是具有鈣通道阻滯作用的中藥單體，在體外實驗中有MDR逆轉(zhuǎn)活性，其作用機理與異搏定相似，均有膜調(diào)節(jié)作用。

漢防己甲素是一種類鈣拮抗劑，江蘇省鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院許文林等發(fā)現(xiàn)它在體外能提高柔紅霉素、長春新堿等殺滅白血病細胞的能力，抑制細胞的MDR特性；臨床試驗也證明，漢防己甲素具有對化療藥物的增效作用，其作用機理可能是逆轉(zhuǎn)MDR，并能降低化療藥物引起的毒副作用。此外，也有報道顯示漢防己甲素逆轉(zhuǎn)MDR與細胞膜P-糖蛋白（P-gp）有關(guān)。

影響P-gp表達水平

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院田韌等觀察了42例被臨床判斷為對化療藥物不敏感的晚期胃癌患者。他們將這些患者隨機分為單純化療組、欖香烯乳聯(lián)合化療組及單純欖香烯乳治療組3組。結(jié)果表明，3組的緩解率不同，并且有顯著性差異，提示欖香烯乳能逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR。

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院胡凱文等證明浙貝母中的主要活性成分貝母乙素的鹽酸鹽在無細胞毒劑量下，能使阿霉素對P-gp過度表達的多藥耐藥細胞株的殺傷活性提高5倍，能降低細胞膜上P-gp的表達，增加胞內(nèi)化療藥濃度，而且其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于異搏定等。

其他

中國中醫(yī)研究院胡艷平等證實川芎嗪(TMP)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞MDR的作用。他們在建立阿霉素(ADR)小鼠艾氏腹水癌(EAC)產(chǎn)生MDR的體內(nèi)模型基礎(chǔ)上，觀察到TMP和維拉帕米(VP)改變谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性，糾正MDR，但并不影響對化療敏感的細胞活性。用5，5-二硫?qū)ο趸郊姿?DTNB)直接法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GST-Px)活性，結(jié)果顯示TMP與ADR合用能顯著降低EAC-/Adr內(nèi)GST-Px活性，并具有劑量依賴性。

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院梁蓉等發(fā)現(xiàn)在非細胞毒性范圍內(nèi)，TMP能增加腫瘤MDR細胞對多種化療藥物的敏感性。其逆轉(zhuǎn)效果與化療藥物種類有關(guān)。并推測TMP逆轉(zhuǎn)MDR機制主要是通過降低細胞凋亡相關(guān)基因bcl-2水平而促進耐藥細胞凋亡；通過下調(diào)P-gp蛋白表達以增加細胞內(nèi)化療藥物濃度。

南京醫(yī)科大學(xué)的潘啟超等對粉防己堿、蝙蝠葛堿等進行研究發(fā)現(xiàn)，它們均能增加ADR對耐藥MCF-7/ADR細胞的細胞毒作用，增加ADR在MCF-7/ADR細胞內(nèi)的積累，而對敏感的MCF-7細胞無影響；另有研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿可逆轉(zhuǎn)MCF-7多藥耐藥細胞的抗凋亡作用。