乙肝病毒感染藥物治療近況

目前治療乙型肝炎病毒（HBV）感染的藥物種類繁多，但療效各異。現(xiàn)將當前主要用于抗HBV治療的藥物簡介如下，以便更好掌握抗HBV治療的正確策略和方法。

α－干擾素

α－干擾素目前被認為是治療HBV感染療效較肯定的藥物。它的抗病毒作用是通過激活干擾素激活基因，編碼產(chǎn)生一系列抗病毒蛋白來完成的。同時它還可調(diào)節(jié)T淋巴細胞及B淋巴細胞功能，促進巨噬細胞及NK細胞活性，促進細胞表面組織兼容性抗原的表達，從而起到調(diào)控免疫應答的作用。使用干擾素治療應符合：

（1）HBV復制，即HBsAg陽性及HBVDNA陽性。

（2）血清ALT異常。筆者經(jīng)驗認為，青壯年病人及HBV感染病程小于4年者及ALT增高在正常值高限2～5倍的病人效果較佳?；颊哐迥懠t素大于正常值上限的2倍、失代償期肝硬化、有精神病或嚴重抑郁癥史、自體免疫性疾病、有重要器官病變及孕婦忌用α－干擾素。應用干擾素應密切觀察其不良反應，如①治療初期常見感冒樣綜合征。②消化道癥狀有惡心、食欲不振、腹瀉等。③骨髓抑制可使血象改變，如白細胞和血小板下降。④泌尿與心血管系統(tǒng)反應。⑤如發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人出現(xiàn)抑郁癥應立即停藥觀察。

關于α－干擾素的用法，2000年9月《病毒性肝炎防治方案》（西安）提出：劑量3～5Mu/次，推薦劑量為5Mu/次，每周3次，皮下或肌肉注射，療程4～6個月，可根據(jù)病情延長至1年。第51屆美國肝病學會推薦劑量為干擾素5Mu/次，每天1次，或10Mu/次，每周3次，皮下或肌肉注射，療程16周。α－干擾素治療慢性乙型肝炎療效報道各異，差別較大。綜合國內(nèi)外一些較權威報道顯示，干擾素治療近期有效率40％～50％，持續(xù)性病毒應答（SVR），即HBeAg消失，HBeAb陽轉(zhuǎn)，病毒血癥消失，肝臟壞死及病變終止，約30％～40％。

核苷類藥物

核苷類藥物可以直接抑制HBV復制，它包括嘌呤類的泛昔洛韋、更昔洛韋、阿德福韋，以及嘧啶類的拉米夫定等。大多數(shù)核苷類藥物在體內(nèi)需先轉(zhuǎn)化為三磷酸形式才能發(fā)揮抗病毒作用。大部分核苷類藥物抗HBV的有效率低，但拉米夫定及泛昔洛韋作用較強，口服吸收率高，尤其是拉米夫定在國內(nèi)已廣泛使用。

拉米夫定化學名為2’，3’-二脫氧硫代胞嘧啶，已獲50多個國家批準用于治療慢性乙型肝炎。拉米夫定在細胞內(nèi)磷酸化后，與dCTP競爭，進入合成中的DNA鏈，抑制具有逆轉(zhuǎn)錄活性的HBVDNA聚合酶，干擾HBVDNA的合成，中止DNA鏈的延伸，有效抑制HBV的復制。其適應證較為廣泛，不僅對HBeAg陽性患者有效，對HBeAg陰性的慢性乙肝患者也有效，甚至對HBV攜帶者及失代償期肝硬變、重癥肝炎也有效。其副作用較輕，不良反應主要為呼吸道感染樣癥狀（19％）、頭痛（22％）、惡心及嘔吐（16％）、疲乏不適（26％）、肌痛（8％）、發(fā)熱（7％）等。其主要缺點是長期治療導致病毒變異并產(chǎn)生耐藥性和停藥后反跳。國內(nèi)報道拉米夫定治療48周出現(xiàn)YMDD變異率為20.9％。亦有個別病人停藥后發(fā)生病情惡化致肝衰竭。

2000年全國拉米夫定臨床用藥指導小組推薦劑量為：拉米夫定100毫克/天。

療程：治療達到血清HBeAg轉(zhuǎn)換，HBVDNA陰轉(zhuǎn)后，繼續(xù)維持治療3～6個月，總療程約1年。第51屆美國肝臟病學會年會介紹，HBeAg陰性，HBVDNA陽性的慢性乙肝病人，經(jīng)過1年的拉米夫定治療，大多數(shù)不足以被誘導出持續(xù)的反應。延長拉米夫定治療，可使前C區(qū)變異的慢性乙肝病人HBVDNA和ALT復常。目前已有報道，拉米夫定聯(lián)合干擾素治療，可提高抑制和清除病毒的療效。

免疫調(diào)節(jié)劑

包括免疫增強劑（如抗乙肝免疫核糖核酸、胸腺肽α1、IL-2、卡介苗、豬苓多糖、左旋咪唑、華蟾素等）和免疫抑制劑（如強的松、硫唑嘌呤等）。目前，臨床上用來治療乙肝病毒感染的主要為免疫增強劑，其作用機制大多為提高機體的細胞免疫，誘導T淋巴細胞分化成熟，誘導內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生，增加IL－2受體的親和力，部分可激活CD3、CD4和NK細胞。臨床治療常聯(lián)合其它抗病毒藥，療效報道各有不同。

治療性疫苗

近年研究表明，部分慢性乙型肝炎病人在接種含有HBeAg或其它HBV相關蛋白疫苗后，可檢測到特異性免疫反應，并取得抗病毒效果。目前慢性乙肝治療性疫苗包括蛋白疫苗和DNA疫苗兩種。前者包括HBeAg疫苗、GenHevacB疫苗（HBsAg/前S2疫苗）、HBVac－HB1G疫苗（HBsAg免疫復合物）、Theradigm－HBD多肽疫苗（CY：1899）；后者包括編碼HBsAg的DNA疫苗、編碼HB鄄sAg/前S2（S1）的質(zhì)粒載體、編碼HBcAg或HBeAg的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。這些HBV治療性疫苗能在部分人或?qū)嶒瀯游锏捏w內(nèi)激發(fā)特異性體液及細胞免疫，降低血清HBVDNA水平，縮短慢性乙型肝炎病程，并在部分實驗動物中誘導出血清抗HBs、抗HBc陽轉(zhuǎn)。不過目前慢性乙型肝炎的治療性疫苗還處于探索階段，用于人體的安全性和有效性還需深入研究。國內(nèi)學者研究認為，對于慢性乙肝病人經(jīng)皮下注射30微克或更大量的乙肝疫苗（表面抗原），可使慢性乙肝患者中樹突細胞功能十分低下者有可能誘生出一定的免疫應答。單用乙肝疫苗，療效還不令人滿意，可采取乙肝疫苗加各種佐劑或其他非特異的免疫調(diào)節(jié)劑的方法，如乙肝疫苗加各種細胞因子（IL－2、IL－12、GM－CSF等）；乙肝疫苗加左旋咪唑搽劑；乙肝疫苗加卡介苗（微卡、卡介苗素）；乙肝疫苗加卡介苗（微卡、卡介苗素）再加潘生丁。

其它西藥

2001年英國KepiciogluS等報道，42例慢性乙肝病毒攜帶者使用消炎痛75毫克/天治療，服用6個月，療程結束時，5例HBsAg陰轉(zhuǎn)，22例HBVDNA陽性的病人有20例陰轉(zhuǎn)。以上治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。研究發(fā)現(xiàn)消炎痛可抑制前列腺素合成，增強干擾素的抗病毒活性以及IL－2的免疫反應，增強慢性乙型肝炎病人的免疫功能。

1998年AndreoneP等報道，維生素E300毫克/次，每天2次，服用3個月，治療12例ALT增高、HBVDNA陽性的慢性乙型肝炎病人，其中10例曾用α－干擾素治療無效。治療中4例抗HBe陽性病人因ALT超過正常上限10倍而終止治療。治療3個月及9個月后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別是50％和58％，ALT復常率分別是33％和58％。治療期間未出現(xiàn)不良反應，其治療機制尚不明確。

中藥

中藥抗乙肝病毒不可忽視。目前從中藥中提取的苦參堿注射液、山豆根（肝炎靈）注射液等一批中藥制劑，經(jīng)實驗研究和臨床應用，對HBVDNA有一定抑制作用，可促使HBeAg轉(zhuǎn)陰。在辨證論治理論指導下，中藥復方不但有抗HBV復制作用，而且能增強患者機體的免疫功能，同時可以保護肝細胞，改善肝細胞損傷。