作用機制更新但缺點不少——抗類風濕關節(jié)炎新藥細胞因子全掃描

據(jù)最新統(tǒng)計，關節(jié)炎中致殘率較高的疾病——類風濕關節(jié)炎在全球的發(fā)病率為22~60/10萬人口，患病率0.34%，并且好發(fā)于處于職場黃金年齡——30~50歲的女性，男女比為1∶3。

而目前常用的治療這一類疾病的非甾體抗炎藥，如塞來昔布、布洛芬和萘普生等的安全性問題相繼被揭示出來，使人們對這些藥物的信心大打折扣?，F(xiàn)在，人們關注的目光逐漸轉(zhuǎn)向了治療類風濕關節(jié)炎的新治療藥物細胞因子，該類藥物的一些優(yōu)勢給廣大類風濕關節(jié)炎患者帶來了新的選擇。

細胞因子是一大類藥物，它的得名源于該類藥物的作用機制。雖然類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制目前仍不十分明確，但是許多研究表明多種細胞因子在類風濕關節(jié)炎發(fā)病中起著重要的作用。細胞因子作用于多種細胞并且相互調(diào)節(jié)形成一個網(wǎng)絡，在類風濕關節(jié)炎的滑膜病變中起著核心作用。因此作用于這些細胞因子，以治療類風濕關節(jié)炎的這類藥物就叫做細胞因子類藥物。該類藥的代表藥物有Inf-liximab(英利昔單抗)、Etanercept(重組人TNF受體融合蛋白)及Kineret(anaki-nra,阿那白滯素)等。

優(yōu)點

抗炎與延緩關節(jié)毀損并存

現(xiàn)有的研究顯示，類風濕關節(jié)炎是一種以對稱性、多關節(jié)、小關節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?。該病如果治療不及時致殘率較高，若患者同時長期生活在生活困難的窘迫中，壽命將縮短不少，有報道壽命可縮短10年以上，類風濕關節(jié)炎主要的病理變化是關節(jié)內(nèi)可以看到滑膜組織的異常增生、大量的炎性細胞浸潤、軟骨和骨組織的進行性破壞，在關節(jié)外可見到血管炎的表現(xiàn)。

傳統(tǒng)的治療類風濕關節(jié)炎的藥物包括非甾類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、延緩病情的藥物及免疫抑制藥物。非甾類抗炎藥（雙氯芬酸、布洛芬、塞來昔布等）雖有較強的抗炎作用，有一定的控制癥狀，緩解疼痛的功效，但是長期的臨床觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這類藥物并不能延緩病情的進展，患者自覺消化道不適常見，而且長期應用可以出現(xiàn)胃腸道等的嚴重副作用；糖皮質(zhì)激素雖然有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但是繼發(fā)的感染、免疫功能的異常也較明顯，長期應用還會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松而加重骨關節(jié)的毀損，從而限制了使用；免疫抑制劑抗炎作用較弱，雖然可以控制病情發(fā)展，但緩解患者的臨床表現(xiàn)作用不大，起效慢，需用藥持續(xù)時間較長，而這一類藥物對肝腎、血液系統(tǒng)的毒性均較大，也限制了長期的應用。

相比較之下，細胞因子類藥物可以迅速緩解癥狀，其抗炎效果明顯，具有緩解癥狀與延緩病情進展作用兼得的優(yōu)點。對類風濕關節(jié)炎細胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎的滑膜細胞產(chǎn)生的細胞因子是穩(wěn)定而持續(xù)表達的，且涉及細胞因子的種類非常多，而TNF-a（腫瘤壞死因子a）和IL-1（白介素-1）在發(fā)病中起著關鍵作用，這兩種細胞因子可以刺激滑膜成纖維細胞增生，繼而分泌IL-6、GM-CSF、趨化因子、基質(zhì)蛋白酶、前列腺素等效應分子而導致炎癥反應的發(fā)生。通過抑制這些細胞因子，進而達到抑制炎癥反應，減輕疼痛，緩解癥狀，延緩或阻止關節(jié)的侵蝕和破壞的目的。

可直接作用于炎性細胞

目前用于臨床治療藥物均可以直接作用于類風濕關節(jié)炎的炎性細胞上，因此治療效果顯著。如Infliximab可以抑制前炎性細胞因子，減少淋巴細胞在關節(jié)部位的聚集，減少滑膜的血管翳生成。Infliximab是鼠/人嵌合型抗TNF-a的單克隆抗體，由75%人和25%鼠的抗體組成。它可以與可溶性和膜結(jié)合型TNF-a結(jié)合，通過補體介導和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用溶解產(chǎn)生TNF-a的細胞，因此可以產(chǎn)生多種生物效應。單獨使用Infliximab的24小時內(nèi)，患者疼痛、晨僵、關節(jié)腫脹等臨床癥狀減輕程度就可達60%，2~4周療效達最大，其效果呈劑量依賴，Infliximab使用1毫克/千克的劑量時有44%的患者達到美國風濕學會20%改善量表(ACR20)，使用10毫克/千克的劑量時79%的患者達到美國風濕學會20%改善量表。Etanercept可以與兩個游離或結(jié)合的TNF結(jié)合，使其不能發(fā)揮致炎作用，喪失免疫反應活性，但它不能使所結(jié)合的細胞溶解。Kineret為重組的白介素-1受體拮抗劑(rIL-1Ra),IL-1Ra與IL-1受體結(jié)合，阻止了IL-1與IL-1受體的結(jié)合，而前者并不能向細胞內(nèi)傳遞信號，也就不能啟動由IL-1引發(fā)的一系列反應，從而起到抑制炎癥及免疫反應的作用。從臨床效果看，用藥后患者的疼痛、晨僵及關節(jié)的腫脹在短期內(nèi)均有明顯的改善。

缺點

給藥方式較復雜

傳統(tǒng)的類風濕關節(jié)炎的治療藥物以口服用藥為主，而細胞因子給藥途徑則以注射為主。如Infliximab為靜脈滴注，Etanercept、Kineret為皮下注射，因此產(chǎn)生的輸液及局部注射部位的反應出現(xiàn)頻率較高。如小部分患者在滴注Infliximab后1~2小時內(nèi)出現(xiàn)了如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢、蕁麻疹、心肺癥狀（如胸痛、血壓異常、呼吸困難等）等輸液反應，0.5%的患者出現(xiàn)嚴重的輸液反應，包括瘙癢、蕁麻疹、心肺癥狀。皮下注射Etanercept3周后，約40%的患者出現(xiàn)注射部位的局部反應，而Kineret的不良反應也主要表現(xiàn)在用藥部位的局部反應。因此改進劑型，減少注射后的反應是這類藥物發(fā)展的方向。但是由于這類藥物都是生物合成，能否制成效價高的口服制劑還存在一定的難度。

可出現(xiàn)自身免疫反應

由于這類藥物的特點，其本身也可以成為新的抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，Infl-iximab小劑量的重復可以誘導產(chǎn)生較多的抗Inflix鄄imab抗體，從而使藥物的療效降低，大劑量應用部分患者產(chǎn)生了抗核抗體，小部分出現(xiàn)了抗ds-DNA抗體，極少數(shù)患者甚至出現(xiàn)了類似于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床癥狀，但一般沒有嚴重的內(nèi)臟損害。而使用Etanercept的患者也發(fā)現(xiàn)可以產(chǎn)生新的抗核抗體和抗ds-DNA抗體，出現(xiàn)的機率均高于使用安慰劑組，但患者一般不出現(xiàn)自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)。停用和用相應的藥物治療后癥狀可以緩解。因此，如何避免這類現(xiàn)象出現(xiàn)是關鍵。

有誘發(fā)腫瘤的危險

有報道，個別患者在使用Infliximab和Etanercept后出現(xiàn)了惡性腫瘤，但其相關性有待進一步研究明確。但多少給醫(yī)生們一些提示，對有腫瘤家族史的患者在使用這類藥物時應慎重。

價格更為昂貴

由于這類藥物都是利用基因工程生產(chǎn)的生物制劑，一般價格較高，在我國現(xiàn)有的條件下普遍使用尚有困難，昂貴的藥費也制約了這類藥物的應用前景。

此外，還有許多針對其它細胞因子的藥物正在實驗之中，如以其它白介素為治療靶向而生產(chǎn)相應的抗受體的抗體，抗抗體等等。隨著基因工程的不斷深入，有關細胞因子的生物制劑也會逐漸更廣泛地應用于類風濕關節(jié)炎的治療中，雖然在有限的治療時段內(nèi)可見到顯著的療效，但長期的療效和副作用還有待于進一步的觀察。細胞因子能否成為治療類風濕關節(jié)炎的新寵，現(xiàn)在下結(jié)論為時尚早。