降血脂藥物新類型頻現(xiàn)

我國目前血脂代謝異常的人數(shù)大約有1.6億，高脂血癥的年發(fā)病率為563/10萬，患病率為7681/10萬，其中需要盡快應(yīng)用藥物治療和干預(yù)的約占總數(shù)的80%，以此推算目前我國有高脂血癥患者應(yīng)該不少于7500萬，而且這個數(shù)字隨著人口的老齡化在快速增長。從藥物研發(fā)來看，各種新類型藥物在快速出現(xiàn)，不斷挑戰(zhàn)占主要地位的他汀類藥物。

他汀類將仍占主流

近年來,由于他汀類藥物能降低冠心病患者的死亡率及減少腦和心肌梗死的發(fā)生率,在降血脂藥物中處于主導(dǎo)地位,占據(jù)了降血脂藥市場的90%以上。未來幾年,隨著新型降血脂藥的不斷推出和廉價非專利藥的沖擊,雖然他汀類市場總值仍將繼續(xù)增長,但其市場份額將會有一定程度的下降,預(yù)計(jì)到2007年后其市場份額將降至80%左右。

羅伐他汀是他汀類的一個代表藥物，它是日本鹽野義制藥公司在上世紀(jì)80年代末合成、篩選得到的一個氨基嘧啶衍生物。它除了具有他汀類藥物共有的有效基團(tuán)二羥基庚酸部分外，還存在極性的甲磺氨基，呈現(xiàn)出較低的親脂性和較強(qiáng)的親水性。羅伐他汀的親水性強(qiáng)意味著其被動擴(kuò)散能力低，難于進(jìn)入非肝細(xì)胞，但它卻可通過選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程而為肝細(xì)胞大量攝入。羅伐他汀主要通過CYP2C9和CYP2C19代謝而不通過CYP3A4同工酶代謝，這意味著與通過CYP3A4同工酶代謝的其它降脂藥的相互作用降低，從而降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。

他汀類的另一大進(jìn)展是美國Andrx公司利用SCOT釋藥系統(tǒng)開發(fā)普伐他汀新的緩釋制劑已于2002年7月首先在該國上市，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示60及120毫克/日的普伐他汀降低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）分別達(dá)到43%及48%；三共公司（Sankyo）利用zydis技術(shù)開發(fā)的普伐他汀新制劑目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

他汀類新藥研發(fā)顯示，將現(xiàn)有的高效降血脂類藥物采用新型制劑技術(shù)進(jìn)行改造具有周期短、風(fēng)險小、療效佳及利潤回報率高等特點(diǎn)，值得密切關(guān)注。

新膽酸螯合劑更安全

雖然他汀類降血脂藥物在市場上占較大比例，但是其它類型的降血脂藥物的發(fā)展也不容忽視。2000年9月，Genzyme公司在美國上市的colesevelam(WelChol)，是一類新的膽酸螯合劑，目前該藥已向歐盟申請上市用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥。不能耐受他汀類藥物的患者可以單獨(dú)使用colesevelam或與小劑量的他汀類藥物合用，colesevelam與他汀類藥物合用已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。在多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，colesevelam降LDL-C作用呈劑量依賴性相關(guān)：每日2.4，3.0，3.8和4.5克的colesevelam降LDL-C水平分別為9%，12%，16%和20%，且每日一次3.8克與每日三次1.9克的療效相當(dāng)。3.8克的colesevelam與10毫克的辛伐他汀合用降LDL-C達(dá)42%，而相同劑量的colesevelam和辛伐他汀僅分別降低16%及26%。

colesevelam的一個顯著優(yōu)點(diǎn)是它不被吸收入血而散布全身，無其它類降脂藥常見的全身副作用。此外，colesevelam與其它藥之間的交叉反應(yīng)也很小。在藥物交叉反應(yīng)研究中，colesevelam沒有明顯地影響地高辛、洛伐他汀、奎尼丁和華法令等藥吸收的作用，而這些藥與其他降脂藥之間卻有顯著的反應(yīng)。

復(fù)合降血脂藥作用全面

2002年1月，美國Kos公司于該國首次上市的nicostatin(煙酸加洛伐他汀)是一種復(fù)合降血脂產(chǎn)品，其不同于任何其它單一的降血脂藥物，結(jié)合了他汀類藥物優(yōu)異的降低密度脂蛋白（LDL）、煙酸較強(qiáng)的升高密度脂蛋白（HDL）及兩者都能夠降低甘油三脂（TG）的雙重優(yōu)勢，可顯著改善總的脂肪狀況。在對nicostatin開展的涉及超過800名患者為期52周的多中心開放Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，煙酸與洛伐他汀合用時作用是相加的，結(jié)果HDL升高40%，LDL降低50%，TG降低40%；總體耐受性良好，主要不良反應(yīng)是面紅。Kos公司的另一個產(chǎn)品，2003年11月于英國上市的Niaspan(nicotinic acid，煙酸)延長釋放配方成功地通過歐洲相互承認(rèn)審批程序，13個歐盟成員國承認(rèn)已在英國獲準(zhǔn)的標(biāo)簽，經(jīng)逐國定價談判后陸續(xù)在這些國家上市。經(jīng)同意的歐盟國家產(chǎn)品標(biāo)簽其限定的適應(yīng)證是，用于血脂質(zhì)異常，尤其是合并混合型高脂血患者和原發(fā)性高脂血患者的治療。

2002年10月，默克和先靈-葆雅公司的降脂藥ezetimibe（Zetia）獲得FDA的批準(zhǔn)，并于同年11月在德國首先上市，是15年來首個新型降脂藥。ezetimibe是第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑，它可同時干擾食物來源的膽固醇及腸肝循環(huán)中由肝臟合成的膽固醇的吸收，而對其它營養(yǎng)成分的吸收并不產(chǎn)生影響。

從國外的研發(fā)現(xiàn)狀來看，未來一段時間內(nèi)可能會以ezetimibe與他汀類藥物的復(fù)方制劑最為引人注目。據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，ezetimibe與他汀類合用或做成復(fù)方制劑可減少他汀類藥物高劑量的使用頻率，而高劑量他汀類藥物正是引起橫紋肌溶解的重要原因，因此該類藥物在市場中會很有競爭力。

小檗堿有望成為新降脂藥

今年初，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所蔣建東發(fā)表于在線出版的《自然醫(yī)學(xué)》（Naturemedicine）中的一篇論文，對小檗堿用于降血脂進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿有望成為又一種降血脂藥。文中闡述了小檗堿降脂機(jī)理并評價了小檗堿對91例高膽固醇血癥患者血清膽固醇水平的作用，采用小檗堿或安慰劑治療3個月，耐受性良好，可降低血液中的LDL-C水平20%，且不影響血液中HDL-C的水平。在倉鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)小檗堿可增加肝臟LDL受體的表達(dá)，這是小檗堿具有降低血中LDL-C作用的原因。小檗堿不僅降血脂機(jī)制與他汀類藥物不同，而且初步研究顯示它可能增強(qiáng)他汀類藥物的降血脂作用。作為一種具有悠久應(yīng)用歷史的中國傳統(tǒng)藥物，小檗堿的安全性已經(jīng)毋庸置疑，因此小檗堿很可能成為他汀療法的理想補(bǔ)充，降低高劑量他汀類藥物可能帶來的風(fēng)險。

綜上所述，近20年來,降血脂藥物無論是在療效還是在降低副作用方面都有長足的進(jìn)步,在某些方面甚至有所突破,多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥有助于實(shí)現(xiàn)單一用藥所不能達(dá)到的治療目的，并且使患者受益于不同藥物相互補(bǔ)充的合理配伍用藥。