新法合成頭孢他定重要中間體

近日，山東泰山醫(yī)學(xué)院的科研人員利用新的合成路線，使頭孢他定中間體α-溴代異丁酸叔丁酯的生產(chǎn)收率獲得明顯提高。在這些新的工藝設(shè)計(jì)中，科研人員將溴代－?；セに嚪椒ㄟM(jìn)行了改進(jìn)，提出了酰基化－酯化－溴代的工藝方法：即首先利用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸叔丁酯。

頭孢他定又名頭孢羥甲噻肟，為第三代頭孢菌素類抗生素。該藥對(duì)大腸埃菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等具有高度抗菌活性，對(duì)硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等亦有良好的抗菌作用，對(duì)于細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，故其對(duì)上述革蘭氏陰性桿菌中的多重耐藥菌株仍具有抗菌活性；肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性球菌對(duì)該類抗生素高度敏感，但其對(duì)葡萄球菌僅具中度活性，腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對(duì)本品耐藥；此類藥物對(duì)消化球菌和消化鏈球菌等厭氧菌也具有一定抗菌活性，但對(duì)脆弱擬桿菌抗菌作用較差。

該類藥物主要用于敏感性革蘭氏陰性桿菌所致的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等；對(duì)于由多種耐藥革蘭氏陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭氏陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。是臨床上用量較大的一類抗生素。

α-溴代異丁酸叔丁酯是生產(chǎn)頭孢他定的重要中間體之一。傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)合成方法是先通過異丁酸和溴反應(yīng)得到α-溴代異丁酸（溴代），再經(jīng)?；玫溅?溴代異丁酰氯（?；?，最后在有機(jī)堿吡啶的催化下和經(jīng)過叔丁醇反應(yīng)，得到α-溴代異丁酸叔丁酯（酯化）。這種方法的主要缺點(diǎn)是最后一步酯化反應(yīng)收率較低，大約為60％左右；同時(shí)吡啶具有異臭的味道，且不容易完全回收，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，從而影響了α-溴代異丁酸叔丁酯的應(yīng)用。上?；瘜W(xué)試劑研究所的科研人員曾改用三乙胺代替吡啶做催化劑使酯化反應(yīng)的收率達(dá)到85％，但并未解決環(huán)境污染問題。

為了克服現(xiàn)有工藝方法的缺點(diǎn)，該醫(yī)學(xué)院的研究人員在實(shí)驗(yàn)中首先將氯化亞砜與異丁酸攪拌混合在一起持續(xù)反應(yīng)1.5小時(shí)，并維持恒溫80℃的反應(yīng)條件，接著常壓蒸餾，在90℃～92℃溫度下收集餾分即得到異丁酰氯，收率為86.8％；隨后研究人員又將叔丁醇和三聚磷酸鈉、氯仿混合，在磁力攪拌下常溫加入異丁酰氯，并加熱回流反應(yīng)2.5小時(shí)，冷卻至室溫抽濾，將固體以少量氯仿洗滌3次，濾液與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌，取下層液體，用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得粗產(chǎn)品，再將粗產(chǎn)品在100℃~102℃蒸餾并收集餾分，得異丁酸叔丁酯，收率88.1%；最后研究人員在回流條件下將單質(zhì)溴滴加到異丁酸叔丁酯中，30分鐘加完，加完后繼續(xù)保持回流反應(yīng)2.5小時(shí)，溶液完全褪色后減壓蒸餾，在82℃～84℃/1千帕條件下收集餾分，所得無色透明液體即為最終產(chǎn)品，總收率為81.2%。

這種新的工藝路線優(yōu)化了各步反應(yīng)的反應(yīng)條件，減小了溴的用量，并利用無機(jī)堿三聚磷酸鈉代替味臭的吡啶作為酯化反應(yīng)的催化劑和酸的吸收劑，使酯化反應(yīng)的收率達(dá)到88.1%，同時(shí)也大大改善了操作環(huán)境。各步反應(yīng)的產(chǎn)物都通過紅外光譜、核磁共振氫譜、元素分析等3種方法進(jìn)行了確認(rèn)，所制得的α-溴代異丁酸叔丁酯與已有標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符。

本合成工藝先酯化、后溴代且溴代反應(yīng)時(shí)應(yīng)用單質(zhì)溴，使廢水處理大為方便，減少了三廢污染；而未充分反應(yīng)的異丁酸叔丁酯可以循環(huán)使用，以三乙胺等有機(jī)堿作為酯化反應(yīng)的催化劑和吸收劑降低了生產(chǎn)成本，有較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，值得進(jìn)一步進(jìn)行工業(yè)化放大開發(fā)。