磺脲類藥物回顧與評價（二）

4.磺脲藥對早時相胰島素分泌影響

隨著對胰島素分泌時相的深入研究發(fā)現(xiàn),無論靜脈注射葡萄糖后的第一時相胰島素分泌,還是進餐后的早相胰島素分泌,均與刺激后的血糖水平負相關(guān)。幾乎所有的糖尿病患者甚至IGT患者的早相胰島素分泌均消失,以恢復(fù)胰島素生理分泌模式為目的的治療手段可有效預(yù)防糖尿病患者餐后血糖的漂移,甚至有可能預(yù)防和延緩IGT進展到2型糖尿病。有研究顯示第二代磺脲藥物中的格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負荷后早相胰島素分泌。

5.磺脲藥與SURs亞型的親和力

研究發(fā)現(xiàn),SUR可分為SUR1、SUR2A和SUR2B三種不同形式,SUR1主要表達于β細胞膜和大腦,SUR2A主要表達于心肌和骨骼肌細胞,SUR2B在平滑肌表達?；A(chǔ)狀態(tài)下,β細胞膜鉀通道處于開放狀態(tài),在葡萄糖或磺脲藥刺激下通道關(guān)閉而分泌胰島素;而心肌和血管平滑肌細胞膜鉀通道處于關(guān)閉狀態(tài),在缺血、缺氧時細胞內(nèi)ATP/ADP比值下降,鉀通道開放。最近研究結(jié)果提示,這種鉀通道短暫開放可減少能量消耗,是對缺血的預(yù)適應(yīng),具有心肌保護效應(yīng)。治療2型糖尿病的磺脲藥對不同SUR亞單位的親和力相差極大。格列齊特、甲苯磺丁脲、瑞易寧對SUR1高度選擇,對SUR2A、SUR2B作用不強。格列吡嗪對β細胞的SUR親和力高于對心肌和血管平滑肌SUR的親和力。格列吡嗪對三種已知SURs相對結(jié)合力的研究證明,格列吡嗪優(yōu)先結(jié)合SUR1。與SUR1相比,結(jié)合50%的SUR2A和SUR2B所需格列吡嗪的濃度分別高達25倍和36倍。在瑞易寧5mg/d劑量時,格列吡嗪的血漿總濃度約為60ng/dl,可與受體結(jié)合的格列吡嗪少于6ng/dl。由于結(jié)合50%SUR1所需游離格列吡嗪濃度(未與蛋白結(jié)合)為98ng/dl,因而在格列吡嗪的治療劑量時,大多數(shù)SUR1受體仍未被結(jié)合,未結(jié)合的SUR1受體可允許餐時葡萄糖觸發(fā)的胰島素釋放。瑞易寧在治療劑量(5mg/d~20mg/d)時,格列吡嗪的血漿濃度不足以引起與SUR2A或SUR2B的結(jié)合。

6.磺脲藥的胰外作用

雖然胰島素分泌缺陷在2型糖尿病非常普遍,但胰島素敏感性下降同樣也是一重要的病理生理異常?；请逅幊烁纳痞录毎置谕?近年的人體葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),它還可使外周葡萄糖利用增加10%~52%(平均29%)。有研究者認為,此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善,總體看來不同磺脲藥可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用。兩項臨床對照試驗提供充分證據(jù)證實瑞易寧可增加患者對胰島素的敏感性:一項為期16周的開放性研究比較了速釋格列吡嗪與瑞易寧的效果,雖然兩者均可使餐后血糖產(chǎn)生可比的下降,但瑞易寧治療組的胰島素和C肽水平顯著較低,提示瑞易寧可改善胰島素敏感性。另一項為期13周的雙盲、安慰劑對照試驗采用4小時頻繁取血的IVGTT直接在體內(nèi)評價胰島素敏感性(胰島素介導的葡萄糖利用)和葡萄糖效應(yīng)(非胰島素介導的葡萄糖利用),結(jié)果提示瑞易寧可顯著改善胰島素敏感性(與安慰劑比P<0.001),葡萄糖效應(yīng)仍保持不變。在隨后的開放研究期,瑞易寧5~10mg/d仍可增加胰島素敏感性達8個月之久(圖4)。格列美脲是近年上市的最新一代磺脲藥,大量研究顯示它也具有較強的內(nèi)在擬胰島素作用。

磺脲藥還可以通過其他機制降低血糖。Simonson和Best 等證明了磺脲藥降低空腹血糖的作用與其抑制基礎(chǔ)肝糖的生成密切相關(guān)。一項有21例患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中,采用同位素稀釋法測定了肝糖產(chǎn)生,瑞易寧治療6周后平均空腹血糖(FPG)顯著降低(P<0.001)、肝糖產(chǎn)生顯著減少(P<0.01),而安慰劑組沒有變化。另一項40例2型糖尿病患者參加的雙盲隨機研究中,患者被分配至早晨或晚間服用瑞易寧治療組或早晨服用格列本脲組,調(diào)整劑量至最大20mg/d,以使FPG≤140mg/dl和PG2h<180mg/dl。無論何時給藥,瑞易寧均可顯著降低FPG和內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(P≤0.05);格列本脲的作用與之相當。

7.安全性

磺脲藥最主要的不良反應(yīng)為低血糖。所有磺脲藥都可引起低血糖。適當選擇病人、劑量和正確指導病人用藥對避免低血糖發(fā)生非常關(guān)鍵。腎功能或肝功能不全會影響藥物的代謝,且肝功能不全使糖異生減弱,兩者都有增加嚴重低血糖反應(yīng)的危險。老年、衰弱和營養(yǎng)不良、熱量攝入不足、劇烈和長時間運動、飲酒、或應(yīng)用一種以上降糖藥物者更易發(fā)生低血糖。瑞易寧和格列美脲等雖為長效制劑,但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用,低血糖發(fā)生率較格列本脲顯著降低。長期使用磺脲藥過程中另一不良反應(yīng)是體重增加。臨床研究表明,瑞易寧和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲藥物低。

磺脲降糖藥經(jīng)過半個世紀的發(fā)展,無論是有效性還是安全性均有了很大改善。磺脲藥是起始藥物治療的一種合理選擇,因為幾乎所有2型糖尿病患者均存在相對性胰島素缺乏。我們在臨床選藥時應(yīng)綜合考慮藥物的療效和安全性、循證醫(yī)學證據(jù)、性價比、長期用藥依從性,同時還要考慮到本國的衛(wèi)生資源配置狀況或具體患者的經(jīng)濟能力。最新的IDF2型糖尿病全球指南在糖尿病的診斷、篩查和治療的各個方面無不體現(xiàn)了這種思想,因此值得我們在臨床工作中借鑒。