美發(fā)現(xiàn)有重要功能蛋白質(zhì)非常“易變”

美國西北大學(xué)的這項研究成果雖然還處在比較初步的階段，但其告訴我們，一些人類還難以攻克的重大疾病的發(fā)生有著類似或相通的生理基礎(chǔ)，而這些生理基礎(chǔ)在許多情況下可能正是攻克這些疾病的一把“萬能鑰匙”，起到“一成百用”的作用。

這類研究的意義非常重大，因為它為疾病治療研究帶來了一種新的思路。同時也應(yīng)看到，這類研究的成功前提在于同一疾病領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和臨床研究能夠緊密銜接，而這正是我國目前許多類似研究的缺憾之處。

日前，美國西北大學(xué)的一項研究成果提供了一種可能觸及細(xì)胞死亡“核心”的線索，并有助于建立一種神經(jīng)退化疾病的共同機制。該研究的結(jié)果公布在今年2月9日的國際著名學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》（《Science》）雜志網(wǎng)絡(luò)版上。

蛋白質(zhì)是機體中功能的直接執(zhí)行者，其功能的正常和它們的正確折疊結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。對于神經(jīng)退化疾病患者來說，研究發(fā)現(xiàn)其大腦中常會存在錯誤折疊和受損的蛋白質(zhì)。這些錯誤折疊并聚集成塊的蛋白質(zhì)會破壞患者大腦的神經(jīng)元并造成疾病的發(fā)生。但是，對這種狀況如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡的解釋卻是各式各樣、莫衷一是。這一點使學(xué)術(shù)界備受困擾，也促使學(xué)者們想知道是否神經(jīng)退化疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥、亨廷頓病、克雅二氏病和家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是相互聯(lián)系的疾病或者是互不相干的疾病。

這項研究是在線蟲體中進行的。線蟲在生物領(lǐng)域是一種很常見的模式生物，它身體中的生化環(huán)境與人類的內(nèi)環(huán)境很相似，并且人們已經(jīng)知曉了它的基因組完整序列。實驗中，研究者隨機挑選出和具有凝聚特性的聚谷氨酸蛋白在同一細(xì)胞器中的7種互不相干的蛋白質(zhì)。這7種蛋白質(zhì)（它們對人類肌肉、神經(jīng)或下皮細(xì)胞功能至關(guān)重要）都具有一種溫度敏感突變特性，即蛋白質(zhì)在正常溫度下穩(wěn)定性很好，但當(dāng)溫度升高時就會發(fā)生突變。

當(dāng)研究者在線蟲體內(nèi)引入聚谷氨酸蛋白時，細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境完全發(fā)生了改變。對選出的7種蛋白質(zhì)來說，聚谷氨酸蛋白的存在導(dǎo)致它們在正常溫度時發(fā)生了在溫度升高時才發(fā)生的突變，并使聚谷氨酸蛋白強化了自身的凝聚特性。該研究證實聚谷氨酸蛋白對細(xì)胞的系統(tǒng)產(chǎn)生作用，以至于改變了細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境，從而導(dǎo)致其他蛋白質(zhì)相互碰撞并喪失其本身的功能。隨著時間的推移，這種改變就能導(dǎo)致線蟲機體的死亡。這項研究的結(jié)果表明那些與疾病有關(guān)的有凝聚特性的蛋白質(zhì)如聚谷氨酸蛋白可以通過干擾其他蛋白質(zhì)的折疊而使受影響蛋白質(zhì)不穩(wěn)定。

這項研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)就是表明蛋白質(zhì)對自身形態(tài)控制不夠穩(wěn)定，而是非常脆弱、靈敏——細(xì)胞環(huán)境的輕微改變都會造成巨大的影響：聚谷氨酸蛋白質(zhì)的一個簡單的介入就會干擾細(xì)胞中各種不同類型的蛋白質(zhì)的折疊和功能。進而，這些改變又干擾了大量的細(xì)胞正常生理過程——這也解釋了為什么有那么多不同的機制與細(xì)胞毒性和細(xì)胞死亡有關(guān)。

研究人員推測這些受影響產(chǎn)生錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可能間接地造成其他正常蛋白質(zhì)喪失功能。如果事情果真如此，那么這些發(fā)現(xiàn)將對所有的神經(jīng)退化疾病具有重要意義。對于每種疾病來說，一個或很少數(shù)量的突變蛋白卻可能成為該疾病的病因，并且已有許多研究證明這些突變蛋白的錯誤折疊狀態(tài)在結(jié)構(gòu)上都是相關(guān)的。

這項研究成果為了解所有這些神經(jīng)退化疾病提供了一種非常強大的工具，它可能揭示出了隱藏在各種不同蛋白質(zhì)折疊疾病之下的一個共同的機制。那么所有造成這類疾病的蛋白質(zhì)如突變的超氧化物歧化酶（SOD）都導(dǎo)致了這種相同的后果嗎？為了解答這個問題，這個研究組目前已經(jīng)計劃利用與其他神經(jīng)退化疾病有關(guān)的突變蛋白質(zhì)進行相同的實驗。